아토피피부염의 약물치료는 바르는 국소 부신피질호르몬제(스테로이드제)나 면역조절제(칼시뉴린 억제제, Calcineurin inhibitor, CNI)를 사용해 염증을 억제하는 게 기본이다. 국소 제형은 연고, 크림, 로션, 겔, 액제 등 다양하다. 연고나 크림 제형은 피부에서 오래 머물기 때문에 강도가 센 편이다. 로션은 피부에 바르기 쉽고, 피부 깊숙이 침투하지 않는 게 장점이다. 겔은 침투 속도가 빨라 기름진 부위에 사용할 때 좋다. 

스테로이드 부작용 없는 면역조절제(CNI)로는 타크로리무스(tacrolimus)와 피메크로리무스(pimecrolimus)가 있다. CNI는 염증을 유발하는 칼시뉴린(Calcineurin)의 포스파타제 활성을 억제해 인터루킨-2(IL-2) 생성과 IL-2 수용체 발현을 감소시킴으로써 T세포 활성화를 둔화시켜 면역 억제 효과를 발휘한다. 

칼시뉴린 억제제는 스테로이드 연고를 대신할 수 있는 약제로 각광을 받고 있다. 대학병원이 아니라면 칼시뉴린 억제제를 초월하는 아토피피부염 치료제를 처방하는 곳은 거의 없다. 기존 스테로이드 연고를 장기간 사용할 경우 발생하는 부작용이 거의 없어 소아나 성인의 얼굴, 목과 같이 피부가 얇고 예민한 부위에 나타나는 아토피피부염에 사용할 수 있다. 스테로이드보다 효과는 떨어질 수 있다. 처음 바르는 경우 피부가 화끈거릴 수 있으나 지속적으로 사용하면 대부분 적응돼 사용하는 데 큰 문제는 없다.

CNI는 단점으로 급성 신장 독성을 유발할 수 있다. CNI는 구심성 세동맥 혈관수축에 의해 매개되는 신장 혈류 및 사구체여과율(GFR)의 급성 가역적 감소를 초래할 수 있다. 또 신경독성의 증후로 심한 떨림(진전, 震顫)을 유발할 수도 있다. 두 성분 모두 1일 2회 환부에 얇게 도포하면 된다. 그러나 여전히 저치료 상태에 그치는 경우가 상당수여서 대안 치료제가 요구되는 상황이다. 이에 따라 보다 근본적인 치료가 가능한 생물학적제제가 등장하고 있고 일부는 수요자의 기대에 부합하고 있다. 

생물학적제제는 사노피 ‘듀피젠트’ 독주 무대

중증 아토피피부염 환자 사이에 가장 관심이 뜨겁고 글로벌 매출도 가장 많은 신약이 사노피의 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)이다. 중등도~중증 아토피피부염 치료를 위해 개발된 최초의 표적 생물학적제제로 미국에서 2017년 3월에는 성인용(18세 이상), 2019년 3월에는 청소년용(12~17세), 2020년 5월에는 유소아용(6~11세)으로 승인받았다. 이달 7일(현지시각)에는 생후 6개월~5세를 위한 영유아용으로 승인받았다. 국내에는 2018년 8월에 출시됐다.

아토피피부염은 만성 2형 염증성 질환의 일종으로 전체 환자의 85~90% 정도에서 5세 이전부터 첫 증상이 나타나  성인기까지 지속되는 경우가 많아 조기치료가 중요시되고 있다. 미국에서만 7만5000명 이상의 5세 이하 소아들이 조절할 수 없는 중등도~중증의 아토피피부염으로 고통받고 있다. 

듀피젠트는 기존 전신 면역억제제와 달리 아토피피부염 염증을 유발하는 근원 물질인 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호전달을 선택적으로 억제하는 항체의약품이다. 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중증 아토피피부염 치료에 쓰인다. 

듀피젠트는 만18세 이상인 중등도 및 중증 아토피피부염 환자 총 1379명이 참여한 글로벌 3상 임상연구 ‘SOLO 1’·‘SOLO 2’에서 위약 대비 효과와 안전성이 입증됐다. 1차 평가지표로 치료 16주째에 연구자가 판단한 치료 전후 증상 개선 정도(Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA-AD: 0~4점 척도: 0점은 병변이 없어 피부가 깨끗함, 3점은 병변이 전체 피부의 50% 이상을 덮고 있음을 의미)를 평가한 결과 듀피젠트 투여군은 IGA 점수가 0점 또는 1점이거나, 2점 이상 감소한 환자 비율이 36~38%로 위약군의 8~10%보다 높았다. 주요 2차 평가지표인 치료 16주째에 아토피피부염중증도지수(Eczema Area and Severity Index, EASI, 0~72점, 점수가 높을수록 심각) 점수가 75% 이상 감소한 환자 비율(EASI-75 도달률)도 44~51%로 위약군의 12~15%보다 높았다.

듀피젠트는 심각한 이상반응을 비롯해 전체 부작용 발생률이 위약과 비슷했다. 흔한 이상반응으로 주사부위반응(8~14%), 비인두염(8~10%), 두통(8~9%) 등이 보고됐다. 기존 면역억제제와 달리 장기독성(organ toxicity) 모니터링이 필요 없다.

그러나 임상시험에서 주사 부위의 부어오름·가려움·발적, 구강헤르페스·단순헤르페스 감염, 결막염·각막염·안구건조증,눈꺼풀염증·눈가려움증 등이 환자의 1% 이상에서 나타났으므로 주의해야 한다. 피하주사제로 단독으로 투여하거나 국소 스테로이드와 병용할 수 있다. 성인의 경우 첫 회 600mg 투여하고 이후 2주 간격으로 300mg을 투여한다.

듀피젠트는 기존 약으로 효과를 보지 못했거나 부작용으로 더 이상 약을 사용할 수 없는 환자에게 효과를 보이면서 믿을 만한 대안으로 부상했다. 그러나 건강보험이 적용이 미뤄지다가 2020년 1월부터 300mg에 71만원으로 급여가가 확정됐다. 1년 약값이 1776만원에 달한다. 당초 110만원에서 71만원으로 내려갔고 정부와 사노피 간에 맺은 위험분담계약에 의거, 피보험자의 소득수준에 따라 본인부담금이 달라진다. 

2020년에 중증 아토피 환자들은 의료기관 종별에 따라 듀피젠트를 연간 27회 투여시 약 500만~1200만원의 비용을 부담해야 했다. 2021년부터는 본인부담금 산정특례 적용으로 약 200만원 정도의 비용으로 듀피젠트를 주사할 수 있게 됐다. 

듀피젠트는 미국에서 성인 및 6~11세의 호산구성 중증 천식, 비강용종증을 동반한 만성 부비동염 치료제로도 승인됐다. 지난달 20일에는 미국에서 12세 이상의 호산구성 식도염 치료제로 승인돼 모두 4가지 적응증을 갖게 됐다. 국내서는 현재 6세 이상의 아토피피부염과 12세 이상의 중증 천식, 18세 이상의 비용종을 동반한 만성 부비동염 추가 유지 치료제로 허가돼 있다.

듀피젠트 아성에 도전하다 문턱을 못 넘고 있는 JAK 억제제

2021년에 52억5000만유로의 글로벌 매출을 올린 듀피젠트에 도전장을 낸 아토피피부염을 표적으로 한 JAK-1억제제로는 화이자의 아토피치료제 후보물질 ‘아브로시티닙(abrocitinib 코드명 PF-04965842)’, 릴리의 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분 바리시티닙, baricitinib), 애브비의 ‘린버크서방정15mg’(Rinvoq 성분 우파다시티닙, Upadacitinib) 등이 있다. 

JAK 억제제는 야누스키나제 신호전달체계(JAK-STAT, JAK signal transducer and activator of transcription proteins)에서 작용하는 야누스인산화효소 그룹(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2(티로신키나아제2) 등 4가지) 가운데 특정 효소를 억제한다. 이로써 면역과 염증 조절의 중추적 역할을 담당하는 단백질인 사이토카인(cytokine) 중 염증성 사이토카인이 증가하지 못하도록 막는 역할을 한다. 억제하는 표적이 JAK 세부 효소 중 무엇이냐에 따라, 그 강도와 양상에 따라 미묘하게 약효 차가 난다. 

미국 식품의약국(FDA)이 색안경을 끼고 JAK 억제제가 전반적으로 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 이로 인한 사망 등의 위험을 높인다고 판단하고 있는 가운데 화이자의 JAK 억제제 계열 류마티스관절염 치료제인 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib)을 비롯한 올루미언트, 린버크 등 동일 계열 의약품에 이와 관련한 ‘박스경고’(돌출경고문)를 붙이라고 2021년 9월 1일 권고했다.

젤잔즈는 2021년 1월 시판 후 안전성 조사인 ORAL Surveillance 연구에서 악성종양과 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 감지된 바 있다. 이후 FDA는 JAK 억제제의 적응증 추가 승인을 미뤄왔고 그 여파로 아토피피부염으로 허가받으려던  JAK 억제제들의 한동안 발목이 묶였다. 

젤잔즈의 미국 내 적응증은 류마티스관절염, 활성형 건선성 관절염, 중증 활성형 궤양성 대장염, 유소년 다관절 특발성 관절염, 활성형 강직성 척추염 등이다. 

운 좋은 애브비의 ‘린버크’ 작년 12월 이후 미국서 4개 적응증 연달아 획득

린버크는 2019년 8월 16일 FDA로부터 성인 중등도~중증 류마티스관절염 치료제로 승인받았다. 국내서는 2020년 6월 4일 이 적응증을 획득한 데 이어 2021년 10월 5일에 아토피피부염, 강직성척추염, 건선성관절염 등 3개 적응증을 한꺼번에 승인받는 성과를 올렸다. 

운이 좋게도 린버크는 미국에서 작년 12월 이후 연거푸 4개 적응증을 획득했다. 2021년 12월 14일에는 활성형 건선성 관절염, 2022년 1월 14일에는 12세 이상의 불응성(난치성) 중등도~중증 아토피피부염으로 허가받았다. 이어 2022년 3월 16일에는 중등도~중증 활성형 궤양성 대장염으로, 4월 29일에는 성인의 활성형 강직성 척추염으로 적응증을 승인받았다.   

린버크의 국내 아토피피부염 허가는 중등도~중증 아토피피부염 성인 및 12세 이상 청소년 환자 2500여명을 대상으로 진행한 3상 임상시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다. 린버크 단독요법을 위약과 비교 평가한 Measure Up 1 및 Measure Up 2 연구, 국소적 코르티코 스테로이드(TCS)와의 병용요법 효과를 위약과 비교 평가한 AD Up 연구에 따르면 린버크의 두 가지 용량(15mg/30mg)은 위약 대비 1차, 2차 평가지표를 모두 충족했다. 

3가지 연구의 공통 1차 평가지표는 16주차에 기저점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI,  Eczema Area and Severity Index)에서 최소 75%의 개선(EASI 75), 아토피피부염에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 점수(Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA-AD) 기준으로 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)에 해당하거나 2점 이상 감소한 환자의 비율이었다.

린버크의 3b 임상결과와 듀피젠트의 톱라인 임상 결과를 토대로 분석한 결과 투여 16주 후 린버크의 EASI 75 도달 비율은 71%인 반면 듀피젠트는 61%에 그쳤다고 애브비는 2021년 8월 발표한 바 있다. 린버크는 2차 평가지표인 가려움증의 조기 감소와 피부청소율 개선 속도에서도 듀피젠트 대비 우월함을 입증했다. 1주 만에 가려움증이 감소됐고 2주째부터 피부 청결도(EASI)가 개선됐다. 린버크의 EASI 90 및 100 달성 환자 비율도 듀피젠트보다 높은 것으로 확인됐다.

릴리의 ‘올루미언트’ … 아토피서는 좌절, 코로나19로 활로 모색

릴리의 올루미언트는 2018년 6월 1일 중등도~중증 류마티스관절염 승인을 받은 뒤 멈춰섰다. 아토피피부염에서는 유효성 미흡 및 JAK 억제제 전반의 안전성 이슈에 발목이 잡혀 멈춰서 있다. 유럽과 한국 등지에서 아토피피부염 적응증을 확보했으나 FDA 승인소식은 아직 요원하다. 

다만 2020년 11월 19일 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19)으로 입원한 환자에게 항바이러스제제인 렘데시비르(Remdesivir)와 병용할 수 있도록 FDA로부터 긴급사용승인(EUA)을 받았다. 2021년 7월 29일에는 산소공급이 필요한 입원 환자에게 쓸 수 있도록 EUA 범위가 넓어졌다. 과도한 자가면역반응을 억제해 코로나19로 인한 사이토카인방출증후군(CRS)를 억제하는 기전이다. 

2022년 5월 11일에는 보충적 산소공급, 비 침습성 및 침습성 기계적 인공호흡 또는 체외막 산소공급(ECMO)을 필요로 하는 성인 ‘코로나19’ 입원환자들에게 4mg 권고용량을 1일 1회 14일 동안 또는 퇴원할 때까지 복용하는 용도로 사용될 수 있도록 정식 승인을 받았다. 그러나 코로나19 치료와 관련, 유효성이 미흡하다는 논란은 여전히 제기되고 있다.

화이자 ‘시빈코’ … 가려움증 개선에서 ‘듀피젠트’보다 우위 

화이자의 경구용 아토피피부염 치료제  ‘시빈코정’ 50mg·100mg·200mg(CIBINQO 성분명 아브로시티닙 Abrocitinib)은 올해 1월 14일 고난의 길을 마치고 FDA 시판 승인을 얻었다. 12세 이상 청소년 및 성인의 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 허가받았다. 국내서 시빈코는 미국보다 앞선 2021년 11월 25일 승인받았다. 

같은 회사 ‘젤잔즈’의 업그레이드 버전인 아브로시티닙은 당초 2021년 4월에 아토피피부염 치료제 승인 여부가 결정날 예정이었으나 JAK 억제제 안전성 이슈로 같은 해 7월로 3개월 지연됐고 이후에도 답보 상태에 놓여 있었다. 

시빈코정은 1일 1회 경구용 야누스키나아제1(JAK1) 억제제로 아토피피부염의 병태생리적 특성에 관여하는 인터루킨(IL, Interleukin) 4·13·31·22 및 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP, Thymic stromal lymphopoietin) 등의 수치를 조절하는 기전의 약물이다.

시빈코는 두 번째 3상 임상(JADE MONO-2)에서 중증 아토피피부염을 완치했다고 2019년 9월 발표했다. 전반적으로 듀피젠트와 대등한 효능을 보이는 가운데 가려움증 완화 측면에서 우위일 보일 가능성을 시사했다. 아브로시티닙의 치료 12주차  EASI-75 도달률은 61.0%(하루 200mg 투여), 44.5%(100mg), 위약 10.4%였다. vIGA-AD 도달률은 각각 38.1%, 28.4%, 9.1%였다.

JADE Mono-1연구에서 12세 이상 중증-중등증 아토피 환자들 대상으로 12주 동안 1일 1회 경구 시빈코100mg, 200mg 또는 위약 투여군을 무작위로 배정 분석했다. 연구결과 시빈코 200m 투여군은 치료 12주차에 EASI 75 달성 비율이 63%로 위약군12% 대비 유의미한 개선 효과를 보였다. 12주차에 EASI 90을 달성한 비율도 시빈코군은 39%를 기록해 위약군 5%보다 높게 나타났다.

미국 조지워싱턴대 의대 조나단 실버버그(Jonathan Silverberg) 박사는 “시빈코는 다수의 대규모 임상시험에서 피부 병변 소실, 가려움증 개선, 습진 범위 및 중증도 관리를 위한 강력한 효능을 증명해 FDA 승인된 환자 집단에서 치료제의 사용을 뒷받침하는 위험성 대비 유익성 프로파일을 보였다”고 말했다.

세계 최초의 바르는 JAK 억제제, 인사이트의 ‘옵젤루라 크림’ 

세계 최초의 JAK 억제제 성분을 함유한 인사이트코퍼레이션(Incyte Corporation)의 바르는 아토피피부염 치료제 ‘옵젤루라 크림’(Opzelura 성분명 룩소리티닙 ruxolitinib)가 2021년 9월 21일 미국서 허가를 얻었다. 

경구약인 ‘자카비정’과 동일한 성분으로 외용제로 개발된 것이다. 자카비정은 골수섬유화증, 진성적혈구증가증, 급성 및 만성 이식편대숙주질환(장기이식 후 면역거부반응)으로 미국에서 허가받았다. 국내서도 자카비정은 미국과 동일한 적응증을 갖고 있다.  

옵젤루라는 다른 국소처방약에 적합하지 않거나 실패한 12세 이상의 경증 아토피피부염 치료제로 허가받았다. TRuE-AD1 및 TRuE-AD2 3상에서 매일 두 번 옵젤루라를 바른 환자는 대조군에 비해 피부가 깨끗해지고 가려움증이 감소했다. 8주간의 치료 후 TRUE-AD1에선 옵젤루라 환자 53.8%, TRUE-AD2에선 51.3%가 맑거나 거의 맑은 피부를 보였다. 반면 두 임상에서 대조군 환자는 각각 15.1%, 7.6%의 개선을 보이는 데 그쳤다. 

옵젤루라는 활용 범위가 경증 환자로 국한돼 좁은데다가 JAK 억제제에 따라붙는 블랙박스 경고문(심장질환, 혈전, 심각한 감염, 암, 사망 위험 증가)이 삽입돼 입지가 상당히 제한적일 것이란 전망되고 있다. 

2016년 FDA로부터 허가받은 화이자의 PDE4 억제제 ‘유크리사’(Eucrisa 성분명 크리사보롤 Crisaborole) 크림 치료제가 저조한 상업적 성과를 보인 것도 부정적 시선을 드리운다. 그러나 모처럼만에 나온 바르는 약제라 장기추적 결과만 좋게 나오면 오히려 히트를 칠 수 있다는 반론도 나온다. 

레오파마의 ‘애드브리’ 다크호스로 존재감 

덴마크 레오파마(LEO Pharma)의 ‘애드브리’(Adbry 성분명 트랄로키누맙 tralokinumab)는 2021년 12월 28일 국소용 전문의약품으로 충분히 조절되지 않거나 국소 치료제 사용이 권고되지 않는, 18세 이상 성인의 중등도~중증 아토피피부염을 치료하는 피하주사제로 미국에서 승인받았다. 단독 투여 또는 국소용 코르티코스테로이드와 병용이 가능하다. 

트랄로키누맙은 지난해 6월 유럽연합(EU)에서, 같은 해 10월엔 캐나다에서 성인 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 승인됐다. 미국 외 국가에서의 상품명은 ‘애드트랄자’(Adtralza)다. 

애드브리는 아토피피부염의 징후 및 증상들이 나타나도록 하는 핵심적인 촉발인자(driver)의 하나로 알려진 ‘인터루킨-13( IL-13)’이란 사이토카인과 결합해 그 작용을 저해하는 기전을 갖고 있다. 레오파마는 2016년 아스트라제네카(AZ)로부터 1억1500만달러에 트랄로키누맙을 사들였다. 원래 천식 치료제로 개발하려 했으나 실패해 아토피피부염 치료제 개발에 집중해왔다. 

EU 집행위는 총 1900명 이상의 성인 아토피 환자를 대상으로 진행한 3상 ‘ECZTRA 1’, ‘ECZTRA 2’, ‘ECZTRA 3’ 임상에서 도출된 유효성 및 안전성 자료를 근거로 ‘애드트랄자’를 승인했다. 

ECZTRA 1, 2 임상에서 애드브리는 투약 후 16주차에 IGA 점수 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함) 도달비율이 각각 16%와 21%로 위약 7%, 9% 대비 개선을 보였다.

EASI-75 달성은 2개 임상에서 애드브리 투약군에서는 모두 75%를 넘었으며 위약군은 각각 13%, 10%에 그쳤다. 가려움증 척도(numerical rating scale, NRS, 0~10점) 4점 이상 개선 비율도 애드브리군은 20%, 25% 개선된 반면 위약군은 10%, 9%였다.

52주차까지 16주차에 반응한 환자의 51~60%가 IGA 0/1 도달상태를 유지했다. EASI-75 유지 기준으로는 57~60%가 반응을 유지했다.

애드브리가 비록 위약과 비교해서는 1차 및 2차 평가지표를 충족했으나 다른 경쟁약물과 비교하는 교차시험에서는 듀피젠트는 물론 화이자의 JAK1 억제제인 아브로시티닙(abrocitinib), 릴리의 인터루킨-13 저해제인 레브리키주맙(lebrikizumab) 등에 밀리는 모습을 보여줬다. 

레오파마는 청소년(12~17세)을 대상으로 한 ECZTRA 6 임상에서도 양호한 치료결과를 보이자 연령 확대 적응증 추가 승인도 낙관하고 있다. 지난해 10월에 도출된 ECZTRA 6 임상시험의 16주차 초기 분석결과 트랄로키누맙의 EASI 75 달성 비율은 150mg 격주 투여군이 28.6%, 300mg 격주 투여군이 27.8%, 위약이 6.4%였다. vIGA-AD 도달률은 각각 17.5%, 21.4%, 4.3%였다. 

릴리 IL-13 저해제 ‘레브리키주맙’으로 올루미언트 ‘답답증’ 풀까

릴리는 인터루킨-13(IL-13) 억제제 레브리키주맙(Lebrikizumab)이 2건의 3상을 완료하고 FDA에 아토피피부염 신약승인신청 준비를 마쳤다고 지난 8일(현지시각) 발표했다. 유럽연합 승인 신청은 파트너인 스페인의 피부과 전문제약사 알미랄(Almirall) 통해 진행할 계획이다.

이날 릴리는 레브리키주맙의 아토피피부염 유효성을 평가한 ADvocate 1(NCT04146363), ADvocate 2(NCT04178967) 등 2건의 3상 결과를 발표했다. 1년간 분석한 톱라인 결과다.

ADvocate 1 임상에서 레브리키주맙 4주 단위 투약군의 EASI 75 도달비율은  79%, 2주 단위 투약군은 75%로 나타났다. ADvocate 2 임상에서는 4주 투약군 85%, 2주 투약군 77%가 같은 기준을 달성했다.

ADvocate 2 임상은 12세 이상 환자 각각 400명을 대상으로 세계 여러 지역에서 진행됐다. ADvocate 1에는 한국도 참여했다.

임상반응종합평가(IGA) 점수 등은 공개되지 않았으며 지난번 발표에서 16주차 IGA 0점 또는 1점 달성 비율은 44.6%, 위약군 15.3%였다.

아토피피부염 치료영역에서 JAK 억제제인 올루미언트를 보유하고 있는 릴리로서는 레브리키주맙가 승인될 경우 주사제와 경구제 두 가지 치료옵션을 모두 확보하게 된다. 또 올루미언트가 미국에서 승인받지 못한 아쉬움을 털어내면서  IL-13 및  IL-4 억제제인 사노피의 듀피젠트와 경쟁할 계기를 마련할 수 있을 것으로 기대된다. 

레브리키주맙은 IL-13Rα1/IL-4Rα 이형중합체(heterodimer) 복합체(complex)의 형성 및 후속 신호전달을 특이적으로 차단하기 위해 높은 친화도로 IL-13 단백질에 결합하는 단일클론항체 치료제다. IL-13은 아토피피부염의 중심 병원성 매개체로서 피부 장벽 기능장애, 가려움증, 피부의 비후 및 감염을 유발하는 제2형 염증을 촉진하는 것으로 알려져 있다.

릴리는 2020년 1월 피부질환 전문 바이오업체인 더미라(Dermira) 인수를 통해 레브리키주맙을 확보했다. 레브리키주맙은 2019년 12월 FDA로부터 신속심사(패스트트랙) 약물로 지정 받았다.