골다공증은 비스포네이트, 부갑상선호르몬, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM) 등장으로 비약적인 치료성적 향상을 가져왔다. 1990년대 이전에는 고작 비타민D, 칼슘, 에스트로겐 등이 치료제의 전부였다.  

그러나 치료의 중심인 비스포스포네이트(bisphosphonate) 계열 약물은 파골세포의 성숙을 지연시키고 빨리 소멸하게 함으로써 골흡수(골소실)를 억제하는 기능을 가졌다. 이에 따라 2000년대 초반까지만 해도 고관절과 척추뼈의 골밀도가 5년 이상 꾸준하게 상승해 골절 위험이 현저하게 감소한다는 점만 강조됐다. 

그러나 임상연구가 오래 진행되면서 장기간 복용하면 파골세포 작용을 과도하게 억제한 나머지 정상적인 조골세포의 골생성까지 저하시킬 수 있어서 뼈 강도가 약해져 대퇴골(허벅지) 등의 비전형적 골절 또는 턱뼈괴사의 위험이 높아질 수 있음이 알려지게 됐다. 

한마디로 비스포스포네이트는 ‘뼈 재형성의 과잉 억제’ ‘미세골절 복구 능력 손상’ ‘골격 취약성 증가’ ‘스트레스골절과 유사함’ 등을 특징으로 하는 ‘동결뼈’를 유발한다. 특히 턱뼈나 괴사나 골절은 뼈 재형성 감소, 허혈성(혈액공급 저하) 변화, 신생혈관 억제 등에 의해 유발돼 임플란트 시술이나 보철 치료에 중대한 걸림돌로 작용하고 있다. 

아울러 상당히 흔하게 위장자극과 속쓰림이 나타난다. 다만 이 부작용은 약을 중단하거나 제대로 복용하면 피할 수 있다. 이밖에 뼈 또는 관절 통증, 또는 전신 통증. 근육 경련 또는 통증 등이 종종 부작용으로 나타난다.

에스트로겐 요법은 골밀도를 높인다는 유용성에 불구하고 유방암, 난소암 등을 증가시킬 수 있다는 점에서 한계를 갖고 있다. 부갑상선호르몬은 혈중 칼슘 농도를 증가시킬 수 있어 고혈압, 부정맥, 췌장염을 유발 또는 악화시킬 수 있다. 관절통증, 근육경련, 현기증, 통증, 메스꺼움 등이 일반적인 부작용이다. 

이런 상황에서 등장한 게 암젠의 ‘프롤리아프리필드시린지’(Prolia 성분명 데노수맙, Denosumab)와 이보다 더 진보한 같은 회사의 ‘이베니티주프리필드시린지’(Evenity 성분 로모소주맙 romosozumab)다. 

프롤리아는 파골세포의 형성·활성화·생존에 필수적인 단백질 RANKL(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand)을 타깃으로 하는 유일한 생물의약품이다.  RANKL 억제제 단일클론항체로서 뼈를 분해하는 파골세포의 발달을 차단한다. 골절 위험이 높은 골다공증 환자, 특정 약물로 인한 뼈 손실 및 암의 뼈 전이가 있는 환자에게 사용된다. 2012년 메타분석에서 데노수맙은 암환자의 골절 위험을 줄이는 데 졸레드론산(zoledronate 오리지널 노바티스의 ‘조메타주사’(Zometa) 현재 국내 시판 중단)이나 파미드론산( pamidronate)보다 나은 것으로 나타났다. 

2016년 11월 국내 허가를 받은 프롤리아는 원래 비스포스포네이트 성분의 경구용 치료제로 효과를 보지 못한 경우 2차 치료제로 프롤리아를 사용할 때에만 급여가 적용됐지만, 2019년 4월부터는 1차 치료제로 프롤리아를 쓰더라도 건보 혜택을 받을 수 있게 되면서 사용량이 폭발적으로 증가했다. 6개월에 한 번 피하주사하기 때문에 보통 주 1회 또는 월 1회 1정 복용하는 다른 약보다 복약순응도가 높다. 

반면 이베니티는 2019년 5월 식품의약품안전처로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료 및 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료제로 국내 허가를 받았다. 골다공증 치료제의 양대 축인 골흡수 억제제와 골형성 촉진제를 하나로 구현한 최초의 이중기전 골다공증 치료제다. 양날을 가진 이도류(二刀類)의 신무기가 등장한 셈이다. 

이베니티는 인간화 단일클론항체(romosozumab-aqqg, IgG2의 일종)로서  골대사 억제 인자로 작용하는, 다시 말해 골형성을 억제하는 스클레로스틴(sclerostin)이란 표적을 억제한다. 이를 통해 골 형성을 증가시키고 이보다 다소 낮은 정도이긴 하지만 골흡수(골소실)을 증가시키는 두 가지 작용을 동시에 한다. 

이베니티는 국내에서 외국과 마찬가지로 골절 위험이 높은 초고위험군 환자의 1차 치료제로 우선 권고하고 있다. 기존 비스포스포네이트 제제 중 한 가지 이상에 효과가 없거나  사용할 수 없는 환자 중 △65세 이상의 폐경 후 여성이며 △중심골(Central bone: 요추, 대퇴에서 이중 에너지 방사선 흡수계측(Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DEXA)으로 측정한 골밀도 검사결과 T-score -2.5 이하이고 △골다공증 골절이 2개 이상 발생한 환자에 최대 1년간 건강보험 급여를 인정하고 있다.

2021년 9월에 발표된 한 연구에서 투여 3개월째의 요추 골밀도 증가에는 이베니티가 프롤리아보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 류마티스관절염 및 중증 골다공증 환자를 대상으로 이베니티 투여 후 6개월 동안 관찰해보니 류마티스 활성화에 영향을 미치지 않음을 확인했다. 

또 이베니티가 고관절 골절 또는 기타 비척추 골절을 예방하는 데 프롤리아보다 더 효과적인 것으로 확인됐다. 두 약은 모두 폐경을 겪은 여성의 골다공증에 권고되는 치료제이며, 골절 위험이 높다면 더 말할 나위 없다.