유방암 중 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암은 약 75~80%를 차지한다. 즉 에스트로겐에 의해 유방암이 성장하는 패턴을 보인다. 에스트로겐 수용체에 의지하는 특성을 겨냥해 개발된 게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD)이다. 

SERM은 에스트로겐과 경쟁하도록 설계된 항 에스트로겐으로서 에스트로겐과 관련된 보조인자를 변경해 ER 활성을 조절(억제)한다. 반면 SERD는 에스트로겐 수용체에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. 에스트로겐을 유방종양으로 끌어들이는 수용체의 생성을 억제하는 게 핵심이다. 에스트로겐 수용체 양성 종양의 30~50%는 SERM에 내성을 갖기 때문에 SERD와 같은 대안이 요구되는 상황이다. 

10종의 경구용 SERD 신약후보물질이 임상시험 단계에서 경쟁 중이다. SERD는 SERM 제제 또는 아로마타제 억제제(AI) 치료에도 불구하고 진행된 전이성 유방암을 치료하기 위한 임상시험에서 연구되고 있다.

현재 유일하게 미국 식품의약국 승인을 받은 SERD 제제는 아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(Faslodex 성분명 풀베스트란트 fulvestrant)는 호르몬수용체(HR, 에스트로겐 및 프로게스테론) 양성, 사람상피세포성장인자 수용체(HER2) 음성, 폐경 후 국소진행성 또는 전이성 유방암 치료에 쓰이고 있다. 그러나 경구제가 아닌 주사제여서 활용에 한계가 있다. 

임상시험 전문병원인 사라캐논(Sarah Cannon Research Institute)의 유방암 및 부인암 책임자인 에리카 P. 해밀턴(Erika P. Hamilton) 박사는 2021년 7월에 열린 제20회 유방암의 미래에 관한  제회의 연례대회(20th Annual International Congress on the Future of Breast Cancer) 미국 동부 학술대회에서 “SERD 제제가 임상을 마치기도 전에 한 눈에 놀라운 효과를 알아볼 수 있다”며 “다양한 치료제와 병용으로 쓰이게 될 것”이라고 말했다. 

SERD는 약 10종이 소수의 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(selective estrogen receptor covalent antagonist. SERCA), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 경쟁 중이다. ER 양성 유방암 환자는 SERM 제제 및 아로마타제 억제제를 30년 이상 치료에 사용해왔다. 불행히도 환자의 최대 절반은 3~5년 이내에 약물 내성이 발생한다. 

풀베스트란트는 내분비(호르몬) 저항성 유방암 치료에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 SERD 제제이지만 열악한 약동학 특성 때문에 주사제로만 가능했고 기존 AI, SERM 약물의 내성을 극복하기 위한 차세대 경구 SERD 개발에 영감을 줬다. 

경구 SERD를 사용한 초기 데이터는 객관적반응률(ORR)이 아주 인상적이지는 않았지만 고무적인 임상 활성도를 보여줬다. 1상 임상에서 대부분의 신약후보물질들의 ORR은 5~15%에 불과하다. 그러나 해밀턴 박사는 ORR이 SERD의 효능을 측정하는 데 적합하지 않은 척도라고 말했다.

해밀턴은 “우리에게 의미있는 것은 6개월이라는 보수적인 의미의 PFS 중앙값과 임상적이익률(clinical benefit rate, CBR)”이라며 “환자들이 기존 아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제를 잘 사용하려 하지 않는 경향이 있는 만큼 이후에 쓸 수 있는 화합물을 확보하는 게 관건”이라고 말했다. CBR은 전체 환자 중 완전반응 또는 부분반응 또는 24주 이상 지속되는 안정적인 질병이 확인된 환자의 백분율로 정의된다.

현재 3상에 들어가 풀베스트란트의 벽을 깨려 노력 중인 신약선도물질로는 로슈(제넨텍)의 기레데스트란트(giredestrant, GDC-9545), 사노피의 암세네스트란트(amcenestrant, SAR439859), 아스트라제네카의 카미제스트란트(camizestrant,   AZD9833), 라디어스헬스(Radius Health)의 엘라세스트란트(elacestrant, RAD1901) 등이 있다. 

이밖에 노바티스의 LSZ102, G1테라퓨틱스의 린토데스트란트(RINTODESTRANT, G1T48, 흔히 rinodestrant로 오기), 릴리(계열사 록소온콜로지)의 LY3484356, 제노알파(Zeno Alpha Inc)의 Zn-c5, 인벤티스바이오(InventisBio Inc)의 D-0502, 로슈(제넨텍)의 GDC-0927, 브릴라네스트란트(Brilanestrant, GDC0810) 등이 있다. 

이들 화합물 중 먼저 개발된 게 사이드 체인이 아크릴산이었던 GW5638, GW7604, GDC-0810, AZD9496, LSZ102, G1T48 등으로 임상결과가 좋지 않았다. 이에 업그레이드 버전으로 나온 게 사이드 체인이 아미노산인 것들로 RAD1901, GDC-0927, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등이다. 가장 선도적인 RAD1901, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등의 임상개발 현황을 분석해본다.

로슈 ‘기레데스트란트’ 

로슈의 기레데스트란트(GDC-9545)가 2상 임상에서 기존 아로마타제 억제제(AI: aromatase inhibitor)인  아나스트로졸(anastrozole)보다 유효성에서 크게 앞서는 것으로 나타났다. 

미국 캘리포니아주립대 로스엔젤레스 캠퍼스(UCLA) 존슨종합암센터의 유방암 임상연구실장 새러 허비츠 박사 연구팀이 에스트로겐 수용체 양성(ER-positive)과 인간표피성장인자 수용체2 음성(HER2-negative) 유방암 초기, 이전에 치료받은 적이 없는 폐경 후 환자 191명(108명 안전성 평가 가능자(53명 대 55명), 83명의 유효성 평가 가능자(44명 대 39명))를 대상으로 이 중 각각 기레데스트란트, 아나스트로졸을 2주 동안 투여했다. 이후에는 유방암 절제술 전 신보조요법의 일환으로 화이자의 CDK 억제제 경구용 유방암 치료제 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib)이 수술 전까지 14주 동안 투여됐다.

이와 함께 연구팀은 치료 전후에 유방조직 생검을 통해 유방암 세포가 분열, 증식할 때 만들어지는 Ki67 단백질 수치를 비교 평가했다. 기레데스트란트 투여군은 이 수치가 80% 떨어진 데 비해 아나스트로졸 그룹은 67% 낮아지는 데 그쳤다. 장기적으로 유방암 재발 위험이 낮아질 수 있음을 시사한다. Ki67은 치료 시작 2주 전과 2주 후에 각각 측정했다.

이 임상시험 결과는 지난 9월 열린 유럽임상종약학회(European Society for Medical Oncology, ESMO 2021)에서 발표됐다. 미국암학회(ACS: American Cancer Society)에 따르면 미국의 경우 전체 유방암 환자의 3분의 2 이상이 ER 양성 유방암으로 이 중 절반 이상이 현재 사용 가능한 치료법에 저항을 나타내고 있어 기데레스트란트의 가능성이 엿보인다. 

GDC-9545는 아크릴산 사이드체인을 가진 GDC-0810, 1세대 아미노산(염기성) SERD인 GDC-0927의 미흡한 약효를 극복하기 위해 개발됐다.  에스트로겐2(E2)와 경쟁적으로 강력하게 ER에 결합하고 ER 내에서 길항제 형태를 유도한다. 이를 통해 ER 대사(turnover) 유도, ER 전사 활성(transcriptional activity) 억제를 이끌어내고 강력한 항증식 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 직접적인 E2 길항제 특성 외에도 GDC-9545는 프로테아좀 매개 분해를 통해 ER 단백질 수준을 감소시키는 것을 입증했다. GDC-9545 데이터는 ESR1-야생형 및 ESR1-돌연변이 질병의 ER 양성 유방암 동물모델에서 강력한 활성도(암 억제력)를 입증했다. 

GDC-9545는 GO39932 1b/2상 연구에서 기레데스트란트 단독요법(40명)과 기레데스트란트+팔보시클립 병용요법(48명)을 표지개방, 다기관, 무작위 방식으로 연구했다. 단독요법은 객관적치료반응률(ORR) 중앙값은 13%, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 7.8개월이었다. 내약성은 좋았으나 1~2 등급의 치료관련 부작용(TRAE)이 잦았으나 이로 인한 치료중단은 없었다. 

병용요법군은 ORR 33%, PFS 중앙값이 9.3개월이었다. 3등급 부작용이 한 명 나왔으나 화학요법 연장에 따라 기존에 있는 심장관장동맥 이상이 두드러진 사례였다. 

사노피의 ‘암세네스트란트’ 

암세네스트란트(SAR439859)는 강력한 경구 생체이용률을 보여주는 선택한 ERα 억제제로서 E2와의 결합을 억제한다. ERα가 비활성 형태로 전환하는 것을 촉진해 시험관내 분석에서 수용체의 98%까지 분해하는 것으로 나타났다. 이같은 이중 효과는 ERα를 더 심층적으로 억제해 ERα 의존성 유방암 세포주에서 다른 ERα 억제제와 비교해 돌연변이 또는 야생형 ERα에 의해 유발되는 유방암의 증식을 억누르는 것으로 나타났다. 

현재 진행 중인 1/2상 AMEERA-1 시험(NCT03284957)에 보고된 중간 결과가 2020 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS)에서 입증됐다. 150mg 이상의 암세네스트란트를 매일 투여한 59명의 환자는 8.5%의 객관적반응률을 보였고 CBR은 33.9%였다. 또 적어도 3가지 이상의 다른 치료제를 투여한 전이성 유방암 환자 33명을 대상으로 한 결과는 놀랍게도 ORR이 15.2%, CBR이 42.4%였다. 또 이들 중 과거에 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제, 풀베스트란트를 퉁받지 않은 14명 환자의 ORR은 21.4%, CBR은 64.3%였다.

이 임상시험의 A군은 용량은 하루 20mg에서 600mg으로 점차 증량됐다. B군은 용량 점증 시험에서 하루 400mg으로 결정됐다. 400mg 용량에서 62.9%가 치료로 인한 부작용(TRAE)을 경험했다. 3등급 이상의 부작용은 없었고, 하루 150mg 투여 시 5% 이상에서 나타나는  고빈도 부작용은 고열 발진( 16.1%, 변비 9.7%, 관절통증 9.7%, 식욕 감퇴 8.1%, 구토 8.1%, 설사 8.1%, 오심 8.1%, 피로 6.5%였다. 

암세네스트란트 200mg 투여군(9명), 400mg 투여군(6명), 저용량에서 시작해 200mg으로 증량한 연장 투여한 30명을 팔보시클립 표준용량과 비교 평가한 AMEERA-1 시험 결과는 2021 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표됐다, 메모리얼슬로언케터링암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 사라 샨달라파피(Sarat Chandarlapaty)가 제1저자를 맡았다. 이 중 투여량이 200mg으로 고정된 시험군(35명)의 ORR은 34.3%, 12명이 부분반응이었다. CBR은 무려 74.3%였다. 

이들 환자는 ER 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자로 과도하게 사전치료를 받은 폐경 후 여성이었다. 진행성으로 화학요법을 받았고 6개월 이상 내분비요법(항호르몬) 치료를 받은 환자들이었다. 

이에 대해 사라캐논의 에리카 해밀턴 박사는 “상당한 비율의 환자가 투여 6개월째에 효과를 얻었으며 그 결과는 매우 인상적이었다”며 “더욱이 환자의 5%만이 CDK4/6 억제제를 투여받은 것을 감안하면 암세네스트란트의 효과가 높은 활성도를 보인 것”이라고 강조했다. 

이런 긍정적 효과에 힘입어 1차 치료제로서 ER+, HER2- 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 암세네스트란트+팔보시클립 병용요법을 아로마타제 억제제인 레트로졸(letrozole)+팔보시클립 병용요법과 비교하는 3상 AMEERA-5(NCT04478266) 임상이 작년 7월에 시작됐다. 

이에 앞서 암세네스트란트를 의사들이 선택한 항암제(physician’s choice of therapy: anastrozole, letrozole, or exemestane, tamoxifen,  fulvestrant 중 택일)와 비교하는 표지 개방, 2상 임상인 AMEERA-3(NCT04059484) 임상이 372명을 대상으로 진행됐다. 

AMEERA-4 2상 임상은 기회탐색(window of opportunity: 진단 후 표준치료에 들어가기 전에 2~4주간 짧게 신물질 또는 여러 신물질을 여러 가지 용량으로 투여) 방식의 임상시험으로 2주간 암세네스트란트와 레트로졸을 투여받는다. 이들 환자는 유방보전 항암제 치료를 받았거나 이미 유방절제수를 한 ER+, HER2- 국소진행성 유방암 환자로 14일간 항암제를 투여받는다. 단기간의 항암치료효과를 Ki67 지표로 평가한다. Ki67은 종양핵이 14% 이상인 컷오프 포인트를 의미하는 것으로 높게 발현될수록 빈약한 암특이적 생존기간과 관련 있어 단명함을 시사한다. 

아스트라제네카의 ‘카미제스트란트’ 

카미제스트란트(AZD9833)는 ERα 길항제이자 SERD 제제이다. 아스트라제네카가 이전에 개발한 AZD9496, AZD9833보다 더 강력한 ERα 분해제로 작용한다. 전임상에서 먼저 개발된 파이프라인보다 용량 대비 ER+ 세포주에서 용량 대비 풀베스트란트와 비교해 가장 최대치의 ERα 분해능력을 보여줬다. 시험관시험에서 에스트라디올(estradiol)에 의해 유도된 유방암을 완벽한 길항성으로 억제하는 것을 입증했다. 게다가 ER 활성도(촉진)를 전혀 보여주지 않았다. 자궁내막암 세포 및 동물모델에서도 전혀 ER을 자극하지 않았다. 

AZD9833은 또 몇몇 환자유래조직 이종이식(Patient-Derived Xenograft, PDX) ER+, ESR1 변이 유방암 모델에서도 의미 있는 항종양 효과를 보여줬다.

SERENA-1(NCT03616587) 1상 임상연구에서 AZD9833은 단독요법 또는 다른 항암제(팔보시클립, 에베로리무스, CDK 억제제인 아베마시클립(abemaciclib), AKT 억제제인 카피바서팁(capivasertib) 등)와의 병요요법으로 이전에 치료받은 경험이 있는 전이성 유방암 환자 304명를 대상으로 평가받고 있다. 

SABCS 2020에 발표된 바에 따르면 단독요법의 ORR과 CBR은 각각 10.0%, 35.3%였다. PFS 중앙값은 5.4개월이었다. CDK4/6 억제제를 투여받지 않은 환자군에서 병용요법은 ORR 14.3%, CBR 71.4%였다.  부작용은 1등급 또는 2등급이 대부분이었으며 가장 흔하고 심한 부작용은 빈혈, 피로, 림프구감소증(lymphopenia), 오심, 호중구감소증(neutropenia), 혈소판감소증, 백혈구감소증 등이었다. 부작용으로 치료를 중단한 경우는 없었다.

이를 바탕으로 풀베스트란트와 비교하는 2상 임상 SERENA-2(NCT04214288)가 진행되고 있다. 또 수술 전 이런저런 항암제의 효과를 단기간에 알아보는 기회탐색 2상 SERENA-3(NCT04588298)도 진행 중이다. 

또 ER+, HER2– 진행성 유방암에서 AZD9833+팔보시클립을 아나스트로졸+팔보시클립과 1차 치료제로 평가하는 3상 SERENA-4(NCT04711252) 임상시험이 올해 1월 시작됐다. 

라디어스헬스의 ‘엘라세스트란트’ 

엘라세스트란트(RAD1901)는 2015년에 염기성 아미노산 사이드체인을 가진  SERD 제제로 처음 보고됐다. 보다 선택적으로 ER에 결합해 ER의 분해를 유도함을 전임상시험에서 입증했다. 용량 비례적으로 종양의 감소를 보여줬다. 

더욱이 여러 ER 양성, 이전에 내분비요법 치료를 받은 ESR1 변이 및 CDK 억제제 내성 환자들의 조직을 이종이식한 PDX 모델에서 임상적 가능성을 입증했다. 

이어 몇몇 임상 결과가 나왔다. 1상(NCT02338349)에서 엘라세스트란트는 폐경 후 ESR1 변이를 가진 ER+/HER2 전이성 유방암 환자에서 양호한 결과를 보였다. 이를 바탕으로 2상 권장용량(recommended phase II dose, RP2D)이 매일 한번 400mg 복용으로 정해졌다. 2상 피험자는 중앙값 연령이 63세였고 이전에 3가지(CDK 억제제 52%, SERD(풀베스트란트) 52% 등) 가량의 항암제로 투여받는 경험이 있었다. ESR1 변이는 환자의 50%에서 발견됐다. 

용량한계독성(dose-limiting toxicity, DLT)은 나타나지 않았고 가장 흔한 1~2 등급 부작용은 오심(33.3%), 혈중 중성지방 증가 및 혈중 인감소가 각각 25.0%였다. ORR은 19.4%였고 이전에 풀베스트란트로 치료받은 환자는 15.0%였다. 이전에 CDK억제제를 투여받는 경우에는 16.7%였다. ESR1 변이 환자의 ORR은 33.3%였다. 

RP2D를 투여받은 환자 47명의 24주차의 CBR은 42.6%였고, ESR1 변이 환자만으로 추산하면 56.5%였다. CDK 억제제로 투여받은 경험이 있는 환자에서는  30.4% 였다. 이런 임상적 이점은 ESR1 변이의 알렐레 분획(allele fraction) 감소와 비례관계가 있었다. 결론적으로 엘라세스트란트 하루 400mg 경구 복용자는 안전하고 과거에 과도하게 치료받은 경험이 있는 ER 양성 전이성 유방암 환자에서 단일요법으로 부분반응을 유도할 가능성이 있는 것으로 판명됐다. 특히 CDK억제제나 풀베스트란트로 치료받은 경험이 있는 ESR1 변이 환자에서도 통할 수 있는 것으로 추정됐다. 

엘라세트란트 유효성은 3상(NCT03778931)을 통해 평가 중이다. 엘라세스트란트 단독요법과 표준치료(풀베스트란트와 또는 아로마타제 억제제 단독요법)을 비교 중이다. 과거에 CDK억제제와 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제를 병용한 치료를 적어도 한 번 받은 적이 있고 화학요법은 1가지 이하로만 받은 ER+ HER2- 국소진행성 또는 전이성 폐경후 유방암 환자를 대상으로 진행하고 있다. ESR1 변이의 역할도 이 과정에서 평가될 예정이다.