암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다. AKT억제제는 PI3K/AKT 경로라는 약리기전을 따르는 만큼 부작용도 PI3K억제제와 비슷한 양태를 보이는 측면이 있다.  

대표적 PI3K 억제제인 이델라리십(idelalisib)과 비슷하게 AKT억제제도 설사 부작용이 심하다. AKT억제제로 유발되는 설사의 발병기전은 아직 불분명하지만 ATP-경쟁적 억제제에서 관찰된 부작용 중 모든 등급에서 가장 흔한 게 설서였다.

로슈(제넨텍)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 세포독성 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)을 병용하는 LOTUS 임상시험에서 실험군의 설사 발생률은 93%에 달했다. 이는 AKT의 3가지 아형(이성체)의 상동성을 고려할 때 특정 아형만 억제하는 개발함으로써 독성 부담을 줄일 수 있을 것으로 추정된다. 

다만 설사 부작용으로 인해 용량 감소 및 치료 중단을 결정하기도 하지만 대부분의 경우 경증 또는 중등도였으며 3등급 이상 설사 발생률은 8~23%였고 최악인 4등급 설사는 드물게 발생했다. 일반적으로 초기에 발병했으며 치료 중단 및 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제를 사용한 적절한 관리 후에 가역적으로 회복됐다. 

피부 독성은 AKT억제제를 사용할 때 나타나는 또 다른 부작용이다. 발병기전은 아마도 각질세포 분화 및 생존이 PI3K/AKT에 의존하기 때문인 것으로 추정된다. 

모든 AKT억제제에서 피부 독성이 관찰되었지만 MK-2206에서 특히 일반적이었고, 적정 투여용량 탐색 임상시험(dose-finding trials, DLT)에서 가장 빈번하게 나타나는 요인이었다. 3등급 이상의 피부 독성이 29%에서 나타났다. 

피부 발진은 아스트라제네카(AZ)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363) 또는 이파타서팁 1~2상에서도 발생했지만 3등급 이상의 발생률은 낮은 편이었다. 임상 연구에서 발진은 일반적으로 반구진 모양을 가졌으며 가려움증과 일관성(비례관계)이 없었다. 필요한 경우 용량 감소 여부와 관계없이 국소 스테로이드 투여 또는 약물 투여 중단으로 관리됐다. 그러나 더 심한 경우에는 전신 스테로이드가 필요하고 일부에선 치료를 아예 중단했다. MK-2206 투여 시 자주 나타나는 발진을 다스리기 위해 사전 예방적 경구용 프레드니손이 투여됐만 명확한 이점이 없었다.

고혈당증도 PI3K/AKT 경로 억제로 인해 나타난다. GSK3β 및 FOXO를 통한 PI3K 신호AKT억제제의 임상시험에서 모든 등급의 고혈당 발생률은 MK-2206+아나스트로졸(anastrozole) 병용요법 92%에서, 이파타서팁+파클리탁셀 병용요법 4%까지로 천차만별이었다. 다만 카피바서팁 및 이파타서팁의 1상 임상에서 케톤산증 또는 고삼투압 혼수에 대한 보고는 없었고 3등급 이상의 고혈당 부작용은 상당했다. 

AKT억제제의 미래 

하이브리드 공유 알로스테릭(covalent-allosteric) AKT억제제인 보루써팁(borussertib)이 합성돼 세포주 및 종양이식 동물모델 전임상시험에서 활성을 나타냈다는 연구결과가 2019년에 나왔다.

나노입자 캡슐화 버전의 카피바서팁은 방사선 치료제 저항성을 보이는 구강암 동물모델에서 평가됐다. 그러나 여전히 유방암에서 AKT억제제 활성을 증가시키는 가장 직관적인 접근은 암세포 생존 및 증식을 선호하는 다양한 경로를 표적으로 하는 생물학적제제와 병용하는 것이다. 

AKT 변이는 CDK4/6 억제제에 대한 내성을 부여할 수 있기 때문에 CDK 억제제로 치료받은 경험이 있는 HR 양성 전이성 진행성 유방암 환자에서 화이자의 CDK억제제인 팔보시클립(palbociclib, 입랜스캡슐 )을 포함하거나 포함하지 않는 내분비요법(항아로마타제(AI)인 아나스토로졸 등 또는 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant))에 이파타서팁을 추가하는 TAKTIC 1b상 임상이 진행 중이다. 

작년에 열린 미국임상종양학회(ASCO 2020)에서는 이파타서팁+팔보시클립팁+풀베스트란트 병용요법의 12명에 대한 예비 임상결과가 보고됐다. 이 삼중요법은 2명의 부분반응(PR)과 3명의 안정질병(SD)을 입증했고 CDK 억제제에 대해 과도한 투여로 내성을 보인 환자에서도 임상적 활성 신호를 보여줬다. 

IPATunity150 3상 임상은 CDK4/6 억제제를 사용하지 않은 내분비요법 저항성 HR양성 유방암 환자군에서 이파타서팁 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법과 위약 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법을 비교하는 무작위 배정방식의 임상시험이다. 아직 데이터가 나오지 않았다. 

면역관문억제제인 PD-1/PD-L1 억제제를 AKT억제제와 조합하면 약리활성이 시너지를 일으킬 수 있다. 전이성 TNBC 치료를 위해 이파타서팁+로슈의 항 PD-L1 억제제인 아테졸리주맙(atezolizumab 티쎈트릭주 )+ 화학요법제(아드리아마이신+사이클로포스파미드, 파클리탁셀 또는 나노입자-알부민 결합 파클리탁셀) 등을 병용하는 1b상 CO40151(NCT03800836) 임상에서 고무적인 결과가 나타났다.

114명의 환자에 대한 업데이트 결과는 PD-L1 발현 및 PI3K/AKT/PTEN 돌연변이와 관계없이 54%의 ORR과 7.2개월의 PFS 중앙값을 보여줬다. 

이밖에 HR+ 진행성 고형종양 또는 전이성 삼중음성유방암 환자를 대상으로 한 Ice-CAP 임상(각각 MORPHEUS HR+ 및 MORPHEUS TNBC)에서 이파타서팁과 아테졸리주맙을 병용하는 평가가 이뤄지고 있다. 

또 다른 연구에서는 HR+ 고형종양에 이파타서팁+아테졸리주맙을 신보조요법제로 평가하는 ECLIPSE 임상, TNBC에 보조요법제로 이 병용요법을 평가하는 NCT04434040이 이뤄지고 있다. 

또 진행성 TNBC에 AKT억제제(capivasertib 또는 ipatasertib), 항 PD-L1 억제제(durvalumab(사노피의 임핀지주 ) 또는 atezolizumab)+화학요법제를 추가하는 BEGONIA, IPATunity170, NCT03853707 등의 임상시험이 진행 중인데 아직 결과가 나오지 않았다. 

폴리아데노실디포스페이트리보스폴리머라제(poly ADP-ribose polymerase, PARP)와 PI3K/AKT 경로를 동시에 억제하는 요법도 전임상에서 효과가 입증됐다. 이 접근법은 BRCA 돌연변이 상태에 관계없이 PARP 억제제에 대한 민감성을 부여할 수 있다.  

아룰 입증하기 위해 진행된 1상 ComPAKT 임상은 진행성 고형종양 환자를 대상으로 PARP 억제제인 아스트라제네카의 올라파립(olaparib)과 카피바서팁을 병용했다.  확장 코호트에는 BRCA1/2 돌연변이 및 BRCA1/2 야생형(비변이)가 있는 대상이 포함됐다. 야생형이면서 DNA 손상 복구 결핍(DNA damage repair deficiency, DDRD) 또는 PI3K/AKT 경로 변경이 있거나 없는 후자는 64명 중 18명은 유방암이 진행된 상태였다. 이들 중 8명(44%)은 임상적 이점(즉, 부분반응 또는 4개월 이상 안정질병)을 경험했다. 

2상 OLAPCO 임상은 PI3K, AKT, PTEN, ARID1A 변이를 보유한 진행성 고형종양 환자에서 올라파립과 카피바서팁의 병용을 평가하고 있다. 다른 하나(NCT03840200)는 진행성 유방암, 난소암, 전립선암에서 PARP 억제제인 루카파립(rucaparib, 클로비스온콜로지(Clovis Oncology)의 루브라카·Rubraca)과 이파타서팁을 평가 중이다. 이들 연구는 이미 종료돼 분석을 기다리고 있다. 또 카피바서팁+두랄루맙+올라파립을 병용하는 1상 MEDIPAC 임상이 진행 중이다. 

유방암에서 PI3K 억제제(alpelisib 등)나 mTOR 억제제(everolimus 등)는 이미 임상치료에 투입됐지만 RAS-PI3K-AKT-mTOR 경로에서 AKT억제제는 지난 10년 이상 연구됐지만 아직 빛을 보지 못하고 있다. AKT는 유방암 아형 중 HER2 음성, HER2 풍부, 삼중음성유방암 등에 걸쳐 표적이 되는 것으로 보이며 이들 표적의 억제는 어느 정도 효과적인 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고  유효성과 안전성 면에서 미흡한 여러 문제가 드러나고 있다. 

카피바서팁 또는 이파타서팁과 내분비요법 및 화학요법을 병용한 일부 2상 및 3상 임상의 실망스러운 결과는 AKT 억제만으로는 PI3K 경로의 과활성화를 해결하기에 충분하지 않다는 것을 나타낸다. 이는 AKT 돌연변이가 암세포의 동인(動因)이 되지 않을 수도 있음을 의미한다. 이에 대한 잠정적인 설명은 원발성 종양 내성 또는 습득된 (변이) 회피 메커니즘의 빠른 시작(출현) 때문이다.  

AKT억제제에 대한 반응 및 내성의 바이오마커를 식별(확립)하는 게 중요하지만 현재는 수수께기다. 실제로 AKT 억제제의 혜택을 받았어야 하는 AKT 변이 양성 바이오마커 보유군에서는 임상결과가 일관성이 없고 때로는 반(反) 직관적이다. 전반적으로 AKT억제제의 효과에 미치는 PI3K/AKT 변이의 영향은 특정 ​​생물학적 맥락(속성)에 크게 의존하는 것으로 보인다. 

사실 HR+ 환경에서 AKT억제제의 이점은 PI3K/AKT/PTEN 변이 여부와 관련이 없는 반면 이들의 변이가 있는 TNBC에서는 상당한 역할을 한다. 미래의 변혁적 및 상관적인 연구는 이러한 복잡하고 논쟁의 여지가 많은 문제를 밝힐 수 있을 것으로 기대된다. 

생체 내 PI3K 경로의 억제는 종종 관리하기 어려운 잘 알려진 독성 스펙트럼(설사, 장점막염, 피부발진, 고혈당증 등)을 초래한다. AKT억제제의 안전성 데이터는 이전에 mTOR 또는 PI3K 억제제에서 관찰된 것과 일치한다. 임상시험 및 실제 치료경험에 따르면 환자의 삶의 질을 유지하고 치료 지연 또는 중단을 최소화하기 위해 이러한 유해 사례에 대한 사전예방적 태도가 중요한 것으로 여겨진다. 

기존 치료제와 병용하는 AKT억제제의 확증적인 3상이 여전히 진행 중이다. AKT억제제를 CDK4/6억제제, 면역관문억제제, PARP억제제와 병용해야 하는 생물학적 근거가 존재하지만 좀 더 나은 입증이 필요하다. 왜냐하면 투여하는 약물의 종류가 늘어날수록 추가 또는 누적되는 독성의 위험이 높아지기 때문이다. 이런 우려는 실제 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 이는 임상 중인 AKT억제제가 유방암과의 실전에 투입될 수 있을지, 즉 승인될지를 결정하는 관건이 될 수 있다.