담관암(Cholangiocarcinoma, CCA)은 늦게 발견되는 경우가 많고 외과적 절제수술이 불가능할 경우 생존기간이 1년 미만으로 예후가 아주 불량한 암이다. 전체 담관암의 1년 생존율은 22.3±4.4%, 2년 생존율은 3.4±2.1%에 불과하다.  

담관암은 희귀암에 속하며 미국 등 서구에서는 동양보다 환자가 더 적은 편이다. 최고 난치성 암 중 하나로 신약개발이 등한시되고 전용 항암제가 전무했으나 지난해 4월부터 이달까지 16개월 동안 총 3종의 담관암 전용 항암신약이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받아 자그마한 희망의 불씨를 살렸다. 3개 품목을 비교 분석해본다.

담관(담도)는 간에서 만들어진 담즙을 담낭에 일시 저장했다가 십이지장의 유두부를 통해 배출한다. 해부학적 위치에 따라 간내담관, 간문부 담관(간내 담관이 모아져 간밖으로 나가는 출구, 또는 근위부담관, 간과 가깝다는 뜻), 원위부 담관(간과 멀리 떨어짐)으로 나뉜다. 담관과 담도는 같은 뜻이며 담낭은 근위부담관의 하나로 보면 된다. 

담관암일 경우 대표적 증상으로 황달이 나타난다. 이에 따라 혈중 빌리루빈과 알칼라인포스파타제(ALP)라는 효소가 증가한다. 담관염이 없다면 열이 나지 않고 폐쇄가 서서히 진행되므로 조기발견이 어렵다. 담즙이 장으로 넘어가지 못하면 노란색 변이 점차 연한 회색으로 변한다. 빌리루빈이 안구에 축적되면 황달이 되고 혈관으로 흡수된 후 피부에 침착되면 온몸이 가렵게 된다. 

담관암은 근치적 수술로 5년 생존율 30~50%를 기대할 수 있으나 이런 증상이 나타난 후에 발견되면 이미 수술하기 어려울 정도로 늦은 경우가 많다.

수술적 치료 외에 내시경적 역행성 담췌관 배액술(ERBD), 경피적 경간 담도배액술(PTBD), 광역학치료(PDT) 등 비수술적 치료가 시행된다. 비수술 요법은 담즙의 배액을 촉진하거나 좁아진 담관을 일시적으로 넓히는 것이지 근치와는 거리가 멀다. 다만 생존기간을 연장하고 살아 있는 동안 보다 편안한 삶을 지낼 수 있다.

항암 화학요법은 암이 전이돼 수술이 힘든 경우나 수술 후에 남아 있을 수 있는 암세포의 성장을 막기 위해 시행된다. 수술했지만 암의 완전 절제가 어려운 경우, 국소적으로 많이 진행돼 절제가 불가능하지만 전이가 없는 암에서 국소 재발을 방지하기 위한 방사선치료가 시행될 수 있다. 이밖에 진행된 종양으로 인해 출혈이나 골절 또는 통증이 나타날 때 증상 완화를 위해 방사선 치료를 시행한다. 수술 전 방사선치료와 항암화학요법을 병행해 성공적인 절제가 가능하였다는 보고도 있지만 아직은 효과가 확실히 증명된 게 아니다. 

인사이트코퍼레이션의 ‘페마자이레’(Pemazyre 성분명 페미가티닙, pemigatinib)

2020년 4월 17일 담관암(담도암) 표적치료제로는 처음으로 FDA 승인을 받았다. 치료 경험이 있는 섬유아세포 성장인자 수용체2(Fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) 유전자의 융합 또는 재배열(fusions or rearrangements)을 동반한 국소진행성 또는 전이성 담관암 치료로 가속승인을 얻었다. FGFR2 융합 및 재배열에 의한 담관암은 전체의 9~14%를 차지하고 있다. 페마자이레는 FGFR(1형, 2형, 3형)를 차단해 암세포들이 증식하거나 전이되지 않도록 하는 기전의 경구용 정제 제형의 항암제다.

승인의 근거가 된 FIGHT-202 2상 임상시험은 적응증을 가진 환자 107명 대상으로 페마자이레정을 투여한 결과 환자의 35.5%(38명)가 치료반응률(ORR)을 보여 1차지표를 충족했다. 세분하면 2.8%(3명)는 완전반응(CR), 32.7%(35명)는 부분반응(PR)이었다. 또 38명의 환자들 가운데 63%(24명)는 반응이 6개월 이상, 18%(7명)은 12개월 이상 지속적으로 나타났다. 지속반응 기간의 중앙값은 9.1개월로 2차지표에 부합했다. 

시험이 진행되는 동안 환자들은 종양이 진행되거나 부작용이 수용할 수 없는 수준으로 나타날 때까지 ‘페마자이레’를 1일 1회 14일 동안 복용한 후 7일 동안 휴지기를 갖는 21일 치료주기로 약물복용을 지속했다. 8주 간격으로 컴퓨터단층촬영(CT)으로 정밀검사를 받아 병소의 진행 또는 완전수축(CR) 또는 부분수축(PR)을 평가했다.

‘페마자이레’를 복용하는 동안 흔한 부작용으로는 고인산혈증, 안구건조증, 눈물증가를 동반한 망막질환, 각막염증, 임산부의 유산 또는 태아 위험, 탈모증, 설사, 손·발톱 독성, 피로, 미각장애, 구역, 변이, 구내염, 구갈, 식욕감퇴, 구토, 관절통증, 복통, 요통, 피부건조증 등이 관찰됐다.

QED테라퓨틱스(QED Therapeutics)의 트루셀틱’(Truseltiq 성분명 infigratinib 인피그라티닙)

2021년 5월 28일 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종 치료제로 FDA 승인을 받았다. 약리기전과 적응증이 페마자이레와 동일해 환자층이 겹친다. 

진행성, 절제수술 불가성 담관암종 환자 108명을 대상으로 28일 치료주기(이 중 21일간 투약)에 매일 125mg을 복용케 했더니 객관적반응률(ORR)이 23%에 달해 1차 평가지표를 충족했다. 반응기간의 중앙값은 5.0개월에 달했다. 더욱이 이들 가운데 107명(99%)은 4기 담관암종 환자들이었다. 페마자이레의 ORR이 35.5%인 것에 비하면 열세를 보이지만 더 악성 환자들이 임상시험에 포함돼 이 격차가 다소 줄어들 것으로 보인다. 

이 신약(코드명 BGJ398)은 QED테라퓨틱스의 모회사인 미국 브리지바이오파마(BridgeBio Pharma)가 2018년 1월말 노바티스로부터 2상을 진행 중인 신약후보물질을 라이선스 도입한 것이다. 미국 판권은 QED와 스위스 헬진테라퓨틱스(Helsinn Therapeutics)가 1대1로 공유하고 있다. 중화권은 리앤바이이오(LianBio, 聯拓生物, 2020년 8월 출범)가 판권을 획득했다.

세르비에(Servier)의 ‘팁소보’(Tibsovo 성분명 이보시데닙  ivosidenib)

2021년 8월 25일 IDH1(Isocitrate dehydrogenase 1) 돌연변이가 있는 담관암에 치료제로 FDA 시판 승인을 받았다, 담관암은 미국에서 연간 약 8000명이 진단받는 것으로 추산되는 희귀암으로 약 20%가 IDH1 돌연변이를 갖고 있다. 

팁소보는 ClarIDHy 3상 데이터를 바탕으로 담관암 치료제로 승인받았다. 과거에 치료를 받은 경험이 있는 IDH 돌연변이 환자 187명을 2대1(124명 61명)의 비율로 나눠 각각 팁소보와 위약을 투여했다. 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS) 중앙값으로 각각 2.7개월과 1.4개월이었다. PFS가 6개월 이상인 환자는 양측에서 한 명도 나오지 않았다. 

2차 평가지표인 전체생존기간(OS) 중앙값은 팁소보와 위약이 각각 10.3개월, 7.5개월이었다. 팁소보를 투여한 환자는 치료 6개월 뒤 32%, 치료 1년 뒤 22%가 증상 진행 또는 사망이 없었지만 위약 대조군은 그런 사람이 한 명도 없었다. 팁소보는 전체 생존기간에서 통계적인 유의성은 없었지만 오래 사는 데 도움을 주는 것으로 평가됐다. 

팁소보는 위약 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 63% 줄였다. 위약 투여군의 70.5%(43명)는 질병이 진행된 후 팁소보로 교차 투약했다. 이로 인해 위약 투여군의 전체생존기간이 늘어나는 효과가 있었을 것이라고 세르비에는 설명했다. 

2차 평가지표는 이상반응 발생률, 심각한 이상반응 발생률, 전체생존기간(OS), 객관적반응률(ORR), 삶의 질, 건강경제효과 등이었다. ORR은 2.4%(3명의 부분관해)를 보였지만 위약은 제로였다. 이 임상에서 ORR은 비중 있게 다뤄지지 않았다. 부수적 지표인 질병통제율은 53%대 28%로 팁소보가 위약 대비 우위를 입증했다.

개발 중인 신약 … 타이호의 ‘푸티바티팁’  

타이호온콜로지(Taiho Oncology)가 개발 중인 푸티바티닙(Futibatinib 코드명 TAS-120)이 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종 치료제로 올해 4월 2일 FDA로부터 혁신치료제로 지정됐다. 

미국임상종양학회(ASCO) 2020 가상과학프로그램에서 발표된 내용에 따르면 2상 FOENIX-CCA2(NCT02052778) 임상에서 67명의 평가 가능한 환자 중 1명(1.5%)은 완전반응(CR), 24명(35.8%)은 부분반응(PR)을 나타내 객관적반응률(ORR)은 37.3%로 집계됐다. 안정질병(SD)의 비율은 44.8%였고, 11명의 환자(16.4%)만이 진행성 질병을 가졌다. 

중앙값 11.4개월의 추적관찰 기간에 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 7.2개월이었다. PFS 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 달성 비율은 각각 81.4%, 61.0%, 46.2%, 39.4%였다. 반응지속기간 중앙값은 8.3개월이었으며 반응발현시간 중앙값은 2.5개월이었다. 

치료 관련 부작용(TRAE)은 모든 환자에서 나타났으며 심각한 치료 관련 사건은 10.4%에서 발생했다. TRAE로 인한 약물 변경은 65.7%에서 발생했다. 여기에는 독성에 따른 약물 중단(55.2%), 용량 감소(50.7%), 구강 감각 이상, 인두 염증 및 구내염으로 인한 약물 중단(1.5%, 1명)이 포함됐다. 이 신약후보의 ORR은 37.3%로 페마자이레의 35.5%에 비하면 다소 우위를 보이지만 상대적으로 부작용은 더 심한 것으로 관측된다. 

표준화학요법에 아브락산 추가 3종 병용요법으로 ORR, PFS 개선

표준치료의 업그레이드와 관련 차의과학대 분당차병원 암센터 전홍재·천재경·강버들(혈액종양내과), 최성훈(외과), 권창일(소화기내과) 교수팀은 아시아 최초로 진행성 담도암에서 젬시타빈, 시스플라틴, 아브락산 3개 약제 병합요법을 이용해 항암치료 효과를 확인했다고 지난 26일 발표했다. 

이 병원 췌담도암 다학제팀은 진행성 담도암 환자 178명을 대상으로 이들 3개 약제 병용요법을 시행한 결과 ORR이 47.9%, PFS가 9.4개월로 나타났다. 또 OS는 최소 15개월 이상 될 것으로 추정됐다. 이는 기존 젬시타빈, 시스플라틴 2개 약제 병합요법의 ORR 25%, PFS 8.0개월, OS 11.7개월에 비해 매우 향상된 수치라고 연구팀은 밝혔다.