2018년 기준 약 150개의 티로신키나제 수용체(Receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제가 개발되고 있으며 상피세포성장인자수용체(EGFR)가 가장 흔하고 나머지는 대부분 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR)에 관한 것이다. 섬유아세포성장인자(FGF)나 섬유아세포성장인자수용체(FGFR) 관련 억제제는 소수다. 임상 1상 이상을 진행 중이거나 시판된 FGFR억제제(소분자물질) 10가지를 간략하게 소개해본다. 

베링거인겔하임의 ‘오페브연질캡슐’(Ofev 성분명 닌테다닙, Nintedanib)은 미국 식품의약국(FDA)이 2014년 승인한 특발성폐섬유증(IPF) 치료제다. 항섬유화제(anti-fibrotic agents)로서 유럽연합 내 브랜드명은 바르가테프·Vargatef)이다. IPF 치료제로는 로슈의 ‘에스브리엣’(Esbriet 성분명 퍼페니돈, Pirfenidone) 등 두 가지 밖에 없는데 오페브가 내약성이 더 좋고 적응증도 더 많고 약가도 더 저렴하다고 평가받고 있다. 

노바티스가 개발해 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 올레어리티테라퓨틱스(Allarity Therapeutics)에 권리를 넘긴 도비티닙(Dovitinib, TK1258)은 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3), FGFR(1형, 3형), VEGFR, PDGFR, c-KIT(stem cell factor receptor), CSFR(colony stimulating factor receptor 1) 등을 표적으로 하는 범 티로신키나제 억제제다. 세포증식 억제, 혈관신생 감소, 종양세포의 세포자살 등을 유도한다. 

올레어리티느는 신장세포암종(RCC)에 대한 3상 연구를 마친 노바티스로부터 전세계 독점적 라이선스를 취득했다. 유방암, 간암(HCC), 자궁내막암, 위장관기질종양(GIST) 등에서도 2상을 마쳤다. 

동반진단 검사인 Dovitinib DRP®을 시행해 도비티닙을 투여하기에 적합한 RCC, GIST,  간암, 전이성유방암. 자궁내막암 환자를 선별하게 된다. 선별된 환자는 그렇지 않는 환자보다 2~4배 높은 치료반응을 제공한다.

노바티스의 3상 신장암 임상 결과는 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)과 비교해 비열등성을 입증했다. 올해 안에 FDA에 신약승인을 신청할 계획이다. 이와 별도로 지난 4월 2일 FDA에 시판전승인( pre-market approval, PMA) 신청서를 제출했다. 

에자이의 ‘렌비마캡슐’(Lenvima 성분명 렌바티닙 Lenvatinib 코드명 E7080, 미국 머크 코드명 MK-7902)은 VEGFR, FGFR, PDGFR 억제제로서 2015년  국소 재발성 또는 전이성 또는 진행성이며 방사성요오드 치료에 반응하지 않는 분화갑상선암(differentiated thyroid cancer, DTC) 치료제로 FDA에서 승인됐다. 

2016년 5월엔 과거에 항-혈관신생요법제를 투여하고도 효과가 없는 진행성 신세포암종에 대해 에베롤리무스(everolimus)와 병용토록 승인했다. 또 경구제나 주사제로 암 치료를 받지 않은 환자 중 외과적으로 제거할 수 없는 간세포 암종 치료제로 미국과 유럽에서 승인됐다. 

이달 12일엔 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 ‘렌비마캡슐’ 병용요법이 새로 진단된 진행성 신장암 환자에서 화이자의 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙 sunitinib)보다 사망위험을 34% 낮출 수 있음을 보여 1차 신장암 치료제로 FDA 승인을 받았다. 

미국 델라웨어주 윌밍턴(Wilmington) 소재 인사이트코퍼레이션(Incyte Corporation)이 개발한 경구용 FGFR2 저해제 ‘페마자이레’(Pemazyre 성분명 페미가티닙, pemigatinib)가 담관암(담도암) 표적치료제로는 처음으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 지난해 4월 17일 가속승인(accelerated approval)을 받았다.  

치료 경험이 있는 FGFR2 유전자의 융합 또는 재배열(fusions or rearrangements)을 동반한 국소진행성 또는 전이성 담관암 치료다. 

다기관, 오픈라벨, 단일 투여로 진행된 FIGHT-202 2상 임상에서 담관암 환자 107명에게 페마자이레를 투여한 결과 환자의 35.5%(38명)가 총치료반응률(OR)을 보여 1차지표를 충족했다. 세분하면 2.8%(3명)는 완전반응(CR), 32.7%(35명)는 부분반응(PR)이었다. 또 38명의 환자들 가운데 63%(24명)는 반응이 6개월 이상, 18%(7명)은 12개월 이상 지속적으로 나타났다. 지속반응 기간의 중앙값은 9.1개월로 2차지표에 부합했다. 

1년 뒤 미국 브리지바이오파마(BridgeBio Pharma)의 자회사인 자회사인 캘리포니아주 샌프란시스코의 QED테라퓨틱스(QED Therapeutics)는 ‘트루셀틱’(Truseltiq 성분명 infigratinib 인피그라티닙, 코드명 BGJ398)으로 2021년 5월 28일 FDA로부터 담관암 치료제 가속승인(accelerated approval)을 받았다.  

이 신약은 FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 억제제로서 2019년 FDA 희귀의약품으로 지정됐다. 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종(cholangiocarcinoma, CCA) 치료제로 쓸 수 있다. 

BGJ398은 브리지바이오가 2018년 1월말 노바티스가 2상을 진행 중인 신약후보물질을 라이선스 도입한 것이다. 브리지바이오는 이 신약의 연구개발을 위해 6500만달러의 시드머니를 투입해 QED테라퓨틱스를 분사했다. 자세한 거래내역은 공개되지 않았지만 6500만달러에는 노바티스에 줄 상당한 선지급금이 포함돼 있다고 당시 브리지 측은 설명했다. 

일본 다케다의 ‘아이클루시그정’(Iclusig 성분명 포나티닙 Ponatinib, 코드명 AP24534)은 원래 미국 매사추세츠주 캠브리지에 본부를 둔 옛 아리아드파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals)가 개발한 FGFR, VEGFR, IGF-1R 억제제다. 아리아드는 2017년 1월 종양학 및 혈액암 포트폴리오를 늘리려는 다케다 전략에 따라 52억달러에 피인수됐다. 

아이클루시그는 기존 TKI 제제로 치료되지 않는 만성기·가속기·급성기 만성골수성백혈병(CML) 또는 BCR-ABL 유전자 돌연변이를 갖는 필라델리아 염색체 양성(Ph+) 급성림프구성백혈병(ALL) 치료제로 2012년 12월 14일 첫 승인받았다. 2020년 12월 18일에는 T3151(티로신 키나제 돌연변이) 양성 만성기·가속기·급성기 CML 또는 T3151양성 필라델피아 염색체 양성 ALL 치료제로 추가 승인받았다. 

다케다는 2016년 6월 ALK(Anaplastic lymphoma kinase 역형성(미분화) 림프종 인산화효소) 억제제인 ‘알룬브릭정’(Alunbrig 성분명 브리가티닙 Brigatinib)이 비소세포폐암(NSCLC)에서 3상 임상을 마치자 인수를 결심했다. 이 약은 2017년 4월 FDA 승인을 받았다.

얀센이 개발한 ‘발버사’(Balversa 성분명 에르다피티닙 Erdafitinib)는 2019년 4월 12일 FDA 승인을 받았다. 백금착제를 포함한 화학요법(신 보조요법)을 실시 중이거나 실시 후(12개월 이내)에 FGFR3 또는 FGFR2 유전적 변이로  암이 계속 자라거나 퍼진(국소진행성 또는 전이성) 요로상피암(방광암) 환자에게 투여하는 경구약이다. FGFR 유전자 돌연변이를 가진 전이성 방광암 환자를 위한 표적항암제로는 처음으로 허가됐다. 이 약으로 치료받을 수 있는 환자를 선별하기 위해 FDA가 승인한 동반진단 테스트를 거쳐야 한다. 퀴아젠(Qiazen)이 개발한 테라스크린(Therascreen) FGFR RGQ RT-PCR 키트가 동반진단테스로 선정됐다. 

FDA는 이 적응증에 해당하는 환자 87명을 대상으로 진행한 임상시험을 근거로 발버사를 허가했다. 임상 결과 발버사의 객관적반응률(ORR)은 32.2%였다. 전체 피험자의 2.3%가 완전반응(CR), 30%가량이 부분반응(PR)을 나타냈다. 이들은 평균 5개월 반 동안 치료반응이 지속됐다. PD-L1/PD-1 억제제에 투여반응을 보이지 않았던 환자에서도 일부 효과를 보였다. 

AZ의 두 번 불운 AZ2171, AZD2547 임상실패 … BMS, 中 CASI도 좌절 

아스트라제네카(AZ)의 VEGFR, FGFR, cKIT 억제제인 세디라닙(cediranib, AZ2171)은 작년 3월 보도된 3상  GY004 연구 결과 백금 민감성 난소암 환자를 대상으로 자사의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP-ribose polymarase, PARP) 저해제 항암제인 ‘린파자캡슐’(Lynparza, 성분명 올라파립, Olaparib) 과 병용투여했더니 난소암 진행 개선이 나타나지 않아 사실상 실패했다. 

2019년 린파자+세디라닙은 BRCA 돌연변이가 있거나 백금 내성 난소암 환자에를 대상으로 파클리탁셀을 포함한 표준 화학요법 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내지 못했다. 린파자는 이미 BRCA 양성 재발성 난소암 치료 및 1차 유지관리제로 승인받았았으며 BRCA 상태에 관계없이 모든 난소암 환자에서 긍정적인 데이터를 보여왔는데 세디라닙은 어떤 시너지 효과도 입증하지 못했다. 

세디라닙은 이미 난소암 및 기타 종양 치료에 사용되는 로슈의 가장 많이 팔리는 주사 가능한 VEGF 항체인  ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙 Bevacizumab)의 잠재적인 경구제 대안으로 개발돼왔다. 항 VEGF 약물은 종양 성장을 지원하는 혈관의 발달을 차단한다.

AZ는 2011년 폐암 및 결장직장암 임상에서 실패한 뒤 세디라닙 개발을 포기했지만, 난소암 및 자궁경부암 적응증에 대한 연구자주도임상 및 미국  국립암연구소(NCI) 후원 임상을 통해 부활을 노렸으나 결국 세디라닙은 실패작으로 귀결됐다. 

아스트라제네카의 FGFR, PDGFR, FGFR 억제제인 ‘AZD2547’은 PD-L1 억제제인 ‘임핀지주’(Imfinzi 더발루맙, Durvalumab)과 병용시험에서 비록 1b상 임상이긴 하지만 의미 있는 임핀지주의 임상 활성 증가를 입증하지 못한 것으로 나타났다. 이런 연구결과는 이달 초 네이처 메디신(Nature Medicine)에 게재됐다.

환자 무작위 배정, 라벨 공개 1b상 BISCAY 임상(NCT02546661)에서 FGFR 억제제+ PD-L1 억제제 조합은 화학요법제 투여가 불가능한 진행성 요로상피암(AUC, 방광암)에서 시너지를 낼 것으로 기대됐으나 결과는 비용 증가를 초래하고 독성이 늘며 복잡하기만 할 것으로 예상됐다.

이 연구는 135명의 AUC 환자를 △더발루맙 단독요법(29명) △AZD4547 단독요법(16명) △AZD4547+더발루맙 병용요법(21명) △올라파립 + 선별된 더발루맙 병용요법(14명) △올라파립 + 미선별 더발루맙(22명) △비스투서팁(vistusertib, TORC1/2억제제) + 더발루맙(29명) 등으로 나눠 각 바이오마커에 부합하는 환자의 유효성 및 안전성을 평가한 것이다. 

다양한 표적치료제와 더발루맙 병용요법의 치료반응률은 전체적으로 밋밋한 9~36%에 그쳐 추가 연구개발을 위한 유효성 기준을 충족하지 못했다. 더발루맙에 표적치료제를 추가해도 반응기간과 무진행생존기간(PFS)이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 6개월 PFS 비율은 20~43% 사이였고 1년 전체생존기간(OS) 달성 비율은 42~56% 수준이었다. 

브리스톨마이어스스큅(BMS)의 브리바닙(Brivanib alaninate, 코드명 BMS-582664)는 VEGFR(2형), FGFR 억제제로서 넥사바와 간암 1차 치료제를 놓고 3상 비교 임상을 진행했으나 유효성이 확보되지 않아 2013년 연구가 중단됐다. 2상에서는 환자의 생존기간 연장 등 긍정적인 결과가 나왔었다.

중국 베이징과 미국 메릴랜드주 록빌에 본부를 두고 있는 CASI파마슈티컬스(CASI Pharmaceuticals, 옛 엔트레메드 Entremed)가 개발 중인 ENMD-2076은 이 회사가 2006년 1월 미카나테라퓨틱스(Miikana Therapeutics)를 인수하면서 획득한 FLT3, 오로라키나제(Aurora Kinase, 오로라A에 대한 선택성이 오로라B의 25배) 억제제로 VEGFR, FGFR, PDGFR, KIT에도 약간의 억제력을 가지며 종양세포자살을 유도한다.  ENMD-2076은 전임상시험에서 유방암, 대장암, 백혈병 모델동물에서 종양퇴행 등 용량의존적 효능을 입증했다. 2008년 4월 1상 임상을 본격화했으나 주목할 연구결과는 나오지 않았다. 

난소암에서  화이자의 TKI 제제인 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙 sunitinib), 엑셀리시스(Exelixis)의 TKI 제제인 ‘카보메틱스정’(Cabometyx, 성분명 cabozantinib) 등과 마찬가지로 ENMD-2076은 단일요법제의 2차 및 3차 치료제로서 최소 활성을 보여 실망을 안겨줬다.

암젠이 2021년 3월 19억달러에 파이브프라임(Five Prime)을 인수하면서 확보한 FGFR1 길항제인 FP-1039(GSK3052230,  HGS1036)는 FGFR1의 세포외 도메인을 구성하는 가용성 융합단백질로서 인간 IgG의 Fc 부위에 결합해 FGFR1 리간드들이 FGFR의 4가지 수용체에 달라붙으려 하는 것을 차단함으로써 암을 막는다. 항체가 아닌 융합단백질이라는 점에서 차이가 난다. 그래서 이를 리간드 트랩(ligand trap)이라고 한다. 세포외 공간에서 돌아다니는 FGF 리간드를 붙잡아 매어 암화 신호전달을 차단한다. 

파이브프라임은 2011년 3월에 글락소스미스클라인(GSK)가 30억달러에 인수한 자회사인 휴먼게놈사이언스(Human Genome Sciences)에 FP-1039의 미국, 캐나다, 유럽연합 판권을 넘겼다. 당시 선불 계약금은 5000만달러였고 마일스톤으로 최대 4억4500만달러와 별도의 순매출 대비 두자릿수 %의 로열티 지불을 약속받았다. 

그러나 비소세포폐암과 중피종(mesothelioma)에서 5년간의 협력관계를 마치고 2016년 3월 글락소스미스클라인은 FP-1039의 권리를 파이브프라임에 반환했다. 비소세포폐암 결과는 나빴지만 고무적인 중피종 관련 1b상의 예비 임상결과과 나왔음에도 불구하고 당시 막 승인된 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 브리스톨마이어스큅(BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙 Nivolumab)의 영향력이 커질 것에 충격을 먹은 GSK가 면역항암제로 개발 전략을 급선회했기 때문이다. 

FP-1039는 파이브프라임의 핵심자산인 FGFR2b 항체 베마리투주맙(bemarituzumab, FPA144)과 병용 시험도 진행했으나 결과가 신통치 않았다. 

반면 암젠 베마리투주맙은 2상 FIGHT 시험에서 FGFR2b 양성, 비 HER2 양성 진행성 위암‧위식도 암 환자들을 대상으로 생존기간 연장 효과를 입증했으며 2021년 4월 FDA 혁신치료제로 지정됐다. 암젠은 베마리투주맙과 변형된 FOLFOX6 화학요법을 병행하는 3상 임상을 계획 중이다. 

한편 베마리투주맙은 고형종양에서 CSF-1R 수용체 억제제인 카비랄리주맙(cabiralizumab)과 병용하는 임상시험을 진행했는데 2017년 11월 판독 결과 실망스러웠다. 카비랄리주맙은 나중에 옵디보와 병용하는 2상 임상에서도 실패했다.