PD-1 억제제의 뒤를 이을 면역관문억제제로서 TIGIT, LAG-3 저해제와 함께 3대 유망군으로 꼽히는 TIM3 억제제는 단독, 또는 다른 면역관문억제제와 병용 투여 시 시너지가 클 것으로 기대되고 있다. 노바티스, 글락소스미스클라인(GSK), 브리스톨마이어스스큅(BMS), 로슈 등 구미 다국적 제약사가 선두권을 유지하는 가운데 아시아에서도 중국, 일본, 한국 순으로 양적, 속도 면에서 앞서가고 있다. 장차 펼쳐질 3국지 대결이 궁금하다.  

中 베이진, TIM-3 항체 BGB-A425 플러스 PD-1 억제제 티스렐리주맙 병용

2010년에 설립된 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)가 개발한 항 TIM-3 단일클론항체인 BGB-A425는 2018년 11월 16일 미국에서 1/2상 시험에 착수했다. 

BGB-A425는 인간화 면역글로불린 감마-1(IgG1) 변이 단일클론항체로서, PD-1인간화 면역글로불린G4(IgG4) 변이 단일클론항체인 티스렐리주맙(tislelizumab)과 병용하는 방법으로 임상시험(NCT03744468)을 진행한다. 티스렐리주맙은 올해 1월 북미·유럽·일본·러시아 판권이 6억5000만달러 선불금에 노바티스에 넘어갔다. 

1상에서는 국소진행성 또는 전이성 두경부편평상피세포암(Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC), 2상에서는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 및 신세포암(RCC)에 대한 평가가 이뤄진다. 

PD-1 억제제에 대한 내성이 늘어나는 상황에서 고형종양 환자의 종양침윤림프구(TIL)에서 PD-1과 TIM-3가 동시에 과발현되는 경우가 많아 이로 인한 면역세포 에너지의 고갈을 막기 위해서는 두 표적을 동시에 차단하는 방법이 유용할 것으로 판단된다. 

중국 장쑤헝루이메디신(Jiangsu Hengrui Medicine, 江蘇恒瑞醫藥) 및 상하이헝루이메디신(Shanghai Hengrui Pharmaceutical, 上海恒瑞醫藥)이 개발한 SHR-1702RK 1상을 진행 중이다. 고형종양, 골수이형성증후군, 골수증식장애, 급성골수성백혈병 등을 목표로 삼고 있다. 

현재는 고위험-골수이형성증후군(HR-MDS) 및 재발성/불응성(R/R) 급성골수성백혈병(AML) 환자를 대상으로 1상 연구(NCT04443751)를 준비 중이다. 진행성 R/R 고형종양 환자를 대상으로 항PD-1 항체 캄렐리주맙(camrelizumab)을 병용하는 1상 연구(NCT03871855)도 예정돼 있다. 

중국 쑤저우에 2017년 11월 28일 설립된 네올로직스바이오사이언스(Neologics Bioscience)가 개발한 NB 002는 독특한 에피토프(epitope)와 고친화도 상호작용을 갖고 있다. TIM-3 발현이 증가돼 고갈된 T세포의 인터페론-감마(IFN-γ) 분비 능력 및 T세포 증식을 향상시킬 수 있다. 

이밖에 중국 제약사로는 우시지캉홍이바이오로지컬테크놀로지(Wuxi Zhikang Hongyi Biological Technology Co Ltd, 無錫治康鴻意)가 고형종양과 대장암을 목표로 WBP-3425의 1상을 진행 중이다. 

또 난징리드바이오랩(Nanjing Leads Biolabs Co Ltd)이 LBL-003로 임상시험승인을 신청 중이며, 상하이푸홍헨리우스바이오파마슈티컬(Shanghai Fuhong Henlius Biopharmaceutical Co Ltd, d 上海復宏漢霖生物技術股份有限公司)이 고형종양을 목표로 HLX-52의 전임상시험을 진행 중이다. 

일본 오사카 소재 인터프로테인(Interprotein)도 홈페이지에서 TIM-3를 개발 중이라고 밝히고 있다. TIM-3는 galectin-9(갈렉틴-9), 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PtdSer), 암배아 항원관련 세포접착분자 1 (carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule 1, CEACAM1), 고 이동성 그룹 상자 1(high-mobility group box 1, HMGB1) 등 4가지 리간드와 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 

갈렉틴-9은 T세포 조절에, HMGB1과 PtdSer는 선천성 면역에 관여한다. 최근 보고서에 따르면 HMGB1은 핵산 감지 및 정상 수지상세포(DC)의 활성화를 매개하는 핵심 리간드다. TIM-3은 종양침윤 수지상세포에서 HMGB1의 역할을 억제한다. 인터프로테인은 이미 TIM-3과 결합하는 후보물질의 의약학적 기능( Health and Human Performance, HLHP)를 확인했으며 현재 TIM-3 및 관련 리간드의 결합에 미치는 영향을 신중하게 조사해 차세대 면역관문억제제를 개발 중이다. 

국내 기업으로서는 한올바이오파마가 TIM-3 단백질을 저해하는 HL186을 개발 중이다. 현재 동물실험 단계로 최적의 신약후보물질을 도출하는 과정이다. 이 회사는 또  TIGIT 저해제인 HL187도 비슷한 단계로 개발 중이다. 

한미약품은 2019년 9월 미국 페인스테라퓨틱스(Phanes Therapeutics)와 계약을 맺고 페인스가 개발한 항체 서열을 한미의 펜탐바디(Pentambody™) 플랫폼에 적용키로 했다.

페인스는 2016년 설립된 면역항암제 전문 바이오텍으로 항암제와 안과치료 영역에서 다수의 단일클론항체 의약품을 개발하고 있다. 암질환에서 CD47, CD73 단일클론항체를 개발하고 있다. 고형암을 타깃해 DLL3/CD47, Claudin18.2/CD47, LAG-3/TIM-3 이중항체를 개발하고 있다. 

펜탐바디는 북경한미약품이 개발한 이중항체 플랫폼으로, 2017년 중국 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics)와 공동개발 및 상업화를 위한 글로벌 파트너십을 체결했다.