TIM-3 억제제는 면역세포(주로 T세포)의 표면에 TIM-3에 결합하고 차단함으로써 암세포가 TIM-3에 부착해 면역기능을 무력화시키는 것을 저지한다. 이로써 T세포가 활성화돼 종양에 대한 T세포 매개 공격을 강화한다. 

TIM-3 억제제로는 약 15개 이상의 주요 제약사들이 개발하고 있다. 가장 앞서 나가고 있는 제약사가 노바티스, 글락소스미스클라인(GSK), 브리스톨마이어스스큅(BMS) 등이다. 

노바티스의 ‘사바톨리맙’(sabatolimab 코드명 MBG453)은 TIM-3이 리간드인 PtdSer에 결합하는 것을 차단하는 고친화성 IgG4 단일클론항체로서 5개의 임상을 진행 중이다. 유일하게 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS) 및 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)에서 예비적인 유효성과 안전성을 입증했다.

가장 앞선 3상  STIMULUS-MDS2(NCT04266301) 임상은 ‘매우 고위험(vHR)’ MDS 환자를 대상으로 저메틸화제(Hypomethylating Agent, HMA)인 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘비다자주’(Vidaza 성분명 아자시티딘 azacitidine, 대표 제네릭 삼양홀딩스 아자리드주 Azalid)를 병용 투여하는 것이다. 위약+아자시티딘과 사보탈리맙+아자시티딘을 비교한다. 전체생존기간(OS)을 1차평가지표로 삼았다. 

이와 함께 고위험(HR) MDS 환자에게 사마톨리맙과 아자시티딘을 병용하는 2상 STIMULUS-MDS 임상연구(NCT03946670), 화학요법과 자가조혈줄기세포이식이 적합하지 않은 18세 이상 성인 급성골수성백혈병(AML) 환자를 대상으로 아자시티딘과 Bcl-2 차단제인 애브비의 ‘벤클렉스타정’(Venclexta 성분명 베네토클랙스 venetoclax)을 병용해 사바톨리맙의 독성을 완화하고 효과를 올려보려 시도하는 STIMULUS-AML 2상 임상(NCT04150029)이 진행 중이다. 전자의 1차 평가지표는 완전반응(CR)과 무진행생존기간(PFS)이고, 후자의 1차 평가지표는 독성한계용량(Dose-limiting toxicities, DLT) 설정과 완전반응(CR) 비율이다. 

노바티스는 고위험 및 매우 고위험 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS)  및 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)  환자에 대해 사바톨리맙과 아자시티딘을 투여한 1상 X2105 연구의 하위분석결과를 지난 6월 11일 유럽혈액학회(EHA)에서 발표했다. 

앞서 2020년 미국임상종양학회(ASCO)에서 소개된 1b상 임상결과에 따르면 이 복합요법은  고위험성 MDS 환자에서 64.1%, 새로 진단된 AML 환자에서 41.0%, 만성골수단구세포성백혈병(CMML) 환자에서 54.5%의 유망한 객관적반응률(ORR)을 보였다. 6개월 동안의 예상반응기간은 고위험 MDS 그룹에서 83.9%, 새로 진단된 AML 환자군에서 높은 지속성을 보여 고무적이었다. 

노바티스는 2015년 11월 진행성 고형종양 환자 252명을 대상으로 사바톨리맙, 항 PD-1항체인 스파르탈리주맙(spartalizumab, PDR001), 저메틸화제인 데시타빈(Decitabine)을 병용하는 1/2상 임상시험에 착수했다. 

2상 권장용량대로 4주마다 800mg(2주에 400mg, 3주에 600mg)을 투여한 결과 사바톨리맙 단독요법군 환자의 27.6%, 사바톨리맙+스파르탈리주맙 병용요법군의 39.5%가 안정병변(SD)에 도달했다. 부분반응은 병용군의 4.7%에서 나타났다.  

또 다른 1상은 고위험 MDS 및 화학요법이 적합하지 않은 재발성/불응성 AML 환자에 대한 임상이다. 사바톨리맙 단독요법, 사바톨리맙+아자시티딘 또는 데시타빈 병용요법, 사바톨리맙+스파르탈리주맙+아자시티딘 또는 데시타빈 병용요법, 스파르탈리주맙+데시타빈 병용요법 등으로 테스트 중이다. 

고위험-MDS 환자 중 노출기간(투여기간)중앙값은 사바톨리맙+데시타빈의 경우 8.7개월(3.4~30.3개월)이었으나 사바톨리맙+아자시티딘 병용요법은 5.0개월(2.1~11.8개월)에 불과하다. 

예비 추적조사에 따르면 사바톨리맙+데시타빈, 사바톨리맙+아자시티딘을 병용한 고위험-MDS 환자의 전체반응률(ORR)은 각각 61.1%, 57.1%였다. 완전반응(CR) 비율은 각각 33.3% 및 7.1%였다. 

새로 진단된 AML 환자에서 사바톨리맙+데시타빈 투여군은  ORR 47.1%, CR 29.4%였다. 사바톨리맙+아자시티딘 투여군은 각각 28.6%, 14.3%였다. 

재발성/불응성 AML 환자에서 사바톨리맙+데시타빈 병용군은 ORR이 23%였다(모두 완전하지 않은 혈액학적 회복 상태의 CR). 사바톨리맙은 이밖에 원발성 골수섬유증(Primary Myelofibrosis), 골수증(Bone Marrow Diseases) 등을 목표로 개발 중이다. 

다음으로 뒤를 쫓고 있는 게 GSK가 개발 중인 '코볼리맙'(Cobolimab, 코드명 TSR-022)이다. 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 아냅티스바이오(Anaptysbio)와 테사로(TESARO Inc.)가 공동 개발했다. 테사로는 2018년 12월 31일 약 51억달러에 GSK에 인수됐다.  

현재 코볼리맙은 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에서 도스탈리맙(Dostarlimab, TSR-042)  및 도세탁셀(Docetaxel)과 병용요법으로 진행성 고형암을 대상으로 1상 임상시험(NCT02817633)을 진행 중이다. 2016년에 시작된 1상의 진척이 늦어져 이르면 2024년 9월, 늦으면 2026년 1월에 최종결과가 도출될 것으로 예상된다. 코볼리맙과 도스탈리맙 병용요법에서 피험자 173명 중 3등급 이상의 약물 관련 이상반응 비율이 7.5%로 나타났고 객관적반응은 PD-L1 양성인 모든 NSCLC 환자에서 관찰됐다. 

참고로 도스탈리맙은 PD-1 억제제로 지난 4월 22일 ‘젬펄리’(Jemperli)란 상품명으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 자궁내막암 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 받았다. 

이와 함께 1상에서는 코볼리맙+도스탈리맙, 코볼리맙+항 LAG-3 항체(TSR-033)로도 평가가 진행 중이다. 2상은 코볼리맙+도스탈리맙으로 간암 환자 42명을 대상으로 임상이 진행 중이다. 

GSK는 또 다른 TIM-3 억제제인 TSR-075를 보유하고 있다. 고형종양, 섬유증, 자가면역질환, 근육무영양증, 염증질환, 건선 등을 겨냥하고 있다. 전임상 단계이며 원 개발사인 아냅티스바이오가 개발을 주도하고 있다.

BMS가 일본 오노약품공업과 공동 개발 중인 BMS-986258(ONO-7807)는 완전 인간화 항 TIM-3 단일클론항체다. 신생 고형종양을 겨냥해 피험자 148명을 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 2024년 7월에 임상종료를 목표로 하고 있다. 이 신약후보는 미국의 파이브프라임테라퓨틱스(Five Prime Therapeutics)와 BMS가 2014년 3월 공동 개발키로 한 두 가지 면역관문억제제 중 첫번째로 도출된 성과다. BMS-986258는 단독요법(용량설정), PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와의 병용요법,  히알우론산 분해효소의 일종으로 약물 침투효과를 올리는 Recombinant human hyaluronidase PH20 (rHuPH20)와의 병용요법으로 1상이 진행 중이다. 

한편 암젠은 지난 3월 19일 위암에서 유망한 2상 데이터를 보인 FGFR2b 표적항암제인 베마리투주맙(bemarituzumab)에 눈독을 들이고 이를 개발한 파이브프라임테라퓨틱스를 19억달러에 전격 인수했다.  

로슈가 개발 중인 RG-7769(RO-7121661)는 PD-1과 TIM-3를 함께 억제하는 이중표적항체다. 고형종양을 대상으로 1상이 진행 중이다. 소세포폐암, 비소세포폐암, 식도편평상피세포암, 흑색종 등을 적응증으로 모색하고 있다. 

INCAGN 02390은 원개발자는 아제너스(Agenus)와 루트비그암연구소(Ludwig Institute for Cancer Research)다. 현재는 인사이트(Incyte Corporation)가 인수해 개발 중이다. 단독요법으로 고형종양을 대상으로 1상이 진행 중이다.

이 신약후보는 완전 인간화 Fc조작 면역글로불린G 1κ 항체(fully human Fc-engineered IgG1κ antibody)로서 2020년 5월과 7월에 흑색종, 고형암 등으로 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 정맥주사로 투여하며 다른 약제와 함께 병용요법으로 2차 치료제가 되는 것을 목표로 삼고 있다.  

MAS-825는 노바티스가 2상을 진행 중인 대장염 염증질환 치료제다. 2020년 12월에 착수해 2027년에 마치는 일정이다. NLRC4(NLR-family CARD domain-containing protein 4)-GOF 변이가 나타난 영유아자가면역염증성대장염(Autoinflammation With Infantile Enterocolitis, AIFEC) 등을 목표로 삼고 있다. NLRC4 인플라마솜(inflammasome)과 인터루킨18(IL-18)은 상호작용을 통해 골수내 및 장 상피세포에서의 장염증을 초래하는 것으로 연구돼 있다. 

덴마크 발레럽(Ballerup)에 소재한 심포젠(Symphogen)이 개발한 TIM-3 항체인 Sym-023은 진행성 고형종양 및 림프종에 대한 단독요법 1상(NCT03489343)을 완료했다. Sym-023과 이 회사가 개발한 PD-1 항체인 Sym021과 항 LAG-3 항체인 Sym022 등 3가지 병용요법으로 국소진행성/절제불가능 또는 전이성 고형암, 기존 치료에 불응성을 보이거나 표준치료법이 없는 림프종 환자를 대상으로 1상(NCT03311412)을 진행 중이다. 

릴리도 LY3321367, LY-3415244 등 두 개의 항 TIM-3 제제가 있다. LY3321367은 진행성 재발성/불응성(R/R) 고형종양 환자를 대상으로 단독요법(23명) 또는 항PD-1 항체 LY3300054와 병용요법(18명)으로 평가 중이다(NCT03099109). 

그 중간분석에서, 병용요법 환자는 3등급 빈혈이 있는 1명의 환자를 제외하고 치료 관련 응급 부작용(treatment-emergent adverse events, TEAE)은 본질적으로 모두 경증이었다. 단독요법을 포함해 어떤 피험자에서 사망, 용량 제한 독성, 치료 관련 심각한 부작용이 보고되지 않았다. 부분반응을 보인 1명의 환자를 포함해 LY3321367 단일요법은 2명의 환자에서 20% 이상의 종양감소가 관찰됐다. 

LY3321367 + LY3300054 병용요법의 권장 2상 용량은 2주마다 1200mg의 정맥내 투여(주기 1, 주기 2 등 두 차례)에 이어 2주 후 600mg의 정맥내 투여(주기 3 이후)로 설정됐다. LY-3415244에 관해서는 진척된 게 알려지지 않고 있다. 

미국 캘리포니아주 팔로알토(Palo Alto)에 2015년 창립된 트루바인딩(TrueBinding)은 시리즈C까지 총 4970만달러를 유치했다. 이 회사는 항체 전문회사로 Tim-3를 기반으로 IMT-L1, PD-1, CTLA-4 등에 대한 항체를 개발 중이다. 

미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재 수트로바이오파마(Sutro Biopharma) 역시 TIM-3 항체를 개발 중이다. 2019년 5월에 발표된 내용에 따르면 수트로는 세엘진(Celgene)과 협력해 BCMA-CD3, PD1-LAG3, PD1-TIM3 등 세 가지 이중특이항체를 개발했다. 세엘진이 BMS에 2019년 1월 인수된 이후 이들 후보에 대한 옵션 행사를 포기함에 따라 수트로가 미국내 판권을 갖고 있다. 

한편 세엘진(현 BMS)과 수트로가 공동 개발한 B세포성숙항원(BCMA) 항체약물복합체(ADC)인 CC-99712는 2019년 임상시험이 승인됐다. 만약 상용화될 경우 BMS로부터 개발 및 인허가에 따른 마일스톤과 시판 후 계층적 로열티를 받을 수 있다. 

BMS와 블루버드바이오(Bluebird bio)가 공동 개발한 BCMA 표적 다발성골수종 세포 기반 유전자 치료제인 ‘아베크마’(Abecma: 성분명 이데캅타진 비클류셀, idecabtagene vicleucel, 코드명 bb2121, 별칭 이데셀, ide-cel)는 지난 3월 26일 FDA 승인을 얻었다. 

미국 큐리스(CURIS)는 PD-L1과 Tim-3를 동시에 타깃으로 삼는  ‘CA-327’을 2015년 인도 닥터레디스(Dr Reddy’s)의 신약발굴 100% 자회사인 아우리젠(Aurigene)으로부터 도입했다. 대장암과 폐암에서 활성을 보였다는 전임상 결과를 2016년 미국암연구협회(AACR) 학술대회에서 발표했다. 경구약인데다 저분자이고 진척이 빨라 계열 첫 신약을 기대했으나 지금까지도 개념증명 전임상 연구 상태에 머물 정도로 개발이 지지부진하다.