톨 유사 수용체(관문유사수용체 Toll-like receptor, TLR)는 대식세포와 수지상세포(DC)와 같은 감시병 세포(Sentinel Cell)에 주로 발현되는 세포막 또는 세포내에 퍼져 있는 수용체다.  

인체는 미생물로부터 방어하기 위해 미생물에서 유래한 구조적 분자들을 인지하려 애쓰는데 TLR이 이를 관장한다. 따라서 TLR을 촉진하는 작용제는 그 자체로 항암제가 될 수 있고 항암제, 암 또는 바이러스의 치료제 또는 백신의 보조제로 제 역할을 톡톡히 할 수 있을 것으로 기대된다. 

TLR3는 골수 수지상세포, 대식세포, 자연살해세포(NK세포), 신경세포, 섬유아세포, 내피세포, 비만세포, 상피세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 발현된다. 

Poly-ICLC(Polyinosinic-polycytidylic acid & poly-L-lysine, 상품명  Hiltonol)은 온코비어(Oncovir)가 유일하게 개발 중인 약물로 TLR3 작용제다. 백신이나 면역자극제의 효과를 높이는 목적으로 추가되는 보조성분이다. 현재 항암백신이나 에이즈 치료제의 보조요법으로 1상 또는 2상을 진행 중이다. 

에이즈 환자는 복합 항 레트로바이러스요법(combination antiretroviral therapy, cART)을 받으면 혈증 인간면역결핍바이러스(HIV) 수치가 감소하고 CD4 양성 T세포가 수치를 회복하면서 면역기능장애가 크게 완화된다. 그러나 cART는 잠재적인 바이러스 저장소를 근절하지 못해 살균 치료를 달성하는 데 장애에 부딪히게 된다. 따라서 이런 경우에 Poly-ICLC를 추가하면 에이즈 또는 암 등의 백신이나 치료제의 효과를 상승시킬 것으로 기대를 모으고 있다. 

린타톨리모드(Rintatolimod, 상품명 Ampligen)는 TLR3 작용제로 만성피로증후군(CFS) 치료제다. 1970년대 헤미스피어렉스바이오파마(Hemispherx Biopharma, 현재 에임이뮤노텍, AIM ImmunoTech)에 합성했다. 1997년 캐나다에서 첫 승인을 받았지만 지금은 특별사용프로그램으로 국한돼 아주 제한적으로 쓰인다. 2000년 유럽연합(EU)에서 희귀의약품 자격을 얻었다. 현재는 아르헨티나에서만 정식으로 승인돼 사용되고 있다. 

린타톨리모드는 만성피로증후군과 근육성 뇌척수염(Chronic fatigue syndrome/Myalgic encephalomyelitis(CFS/ME)이 중첩되는 중증 쇠약장애 치료제로 모색되고 있다. 불일치된 이중가닥 RNA의 다량체(mismatched double stranded polymer of RNA(dsRNA))로서 세포질 헬리카제(cytosolic helicases)의 결여와 같은 기본적인 세포유도 활성의 결여가 나타날 때 쓰이는 제한적인 TLR3 작용제로 알려져 있다. 현재 CFS/ME 임상개발에 시도되는 거의 유일한 신약후보물질이다. 

이 약은 신종코로나바이러스감염증(코로나19, COVID-19)로 진단된 환자의 CFS/ME로 지난해 10월 임상시험을 승인받았고, 두 달 뒤에는 코로나19 급성감염 후 피로유사증후군(post-acute infection chronic fatigue-like symptoms)으로 재차 임상시험을 승인받기도 했다. 이밖에 암플리젠은 에볼라바이러스, 에이즈(HIV), 알파바이러스 등에 대항하는 항바이러스제로 개발되고 있으나 뚜렷한 성과는 아직 나온 바 없다. 

TLR4 작용제로는 글락소스미스클라인(GSK)이 개발 중이 GSK1795091과 미국 남샌프란시코 소재 이뮨디자인(Immune Design, 나스닥 IMDZ)이 개발하는 G100 등이 있다. 

GSK1795091은 TLR4에 결합해 이를 활성화시킴으로써 수지상세포, 단구세포, 대식세포를 자극한다. 그 결과 인터페론감마(IFN-g), 종양괴사인자-알파 (TNF-a). 인터루킨 (IL), IL-1 베타, IL-6, IL-12를 포함하는 친염증성 사이토카인의 생성을 초래한다. 이는 T헬퍼세포-1(Th1) 면역반응을 유도하고, 종양관련항원 (TAA)을 함유하는 항암 백신과 공동 투여할 경우 발현하는 종양 세포에 대한 세포독성T-림프구(CTL) 반응을 활성화한다. 

G100은 글루코피라노실 리피드A(glucopyranosyl lipid-A, GLA)  성분의 합성된 TLR4 작용제다. GSK1795091과 거의 같은 기전을 갖는다. 여포성 림프종 환자에서 PD-1 억제제인 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙  pembrolizumab)와 병용 임상을 진행 중이다. 

쥐를 대상으로 동물실험한 결과 흑색종 또는 교모세포종에 G100을 종양내 주사했더니 항암백신 또는 CD8 종양 특이적 표지자 양성 T세포 주입요법과 병행 시 그 유효성을 올렸다는 연구결과가 작년 6월 16일 ‘네이처’에 실렸다.