동아에스티와 일동제약 등 국내 제약사들이 미국당뇨병학회(ADA)에서 신약으로 개발 중인 제2형 당뇨병 치료제의 미국 임상 결과와 연구 성과들을 발표했다. 77조원에 달하는 세계 당뇨약 시장 진입에 박차를 박차를 가하고 나섰다. 두 회사는 새로운 기전의 신약개발에 도전해  것으로 전망되고 있다.

동아에스티는 6월 25일부터 29일까지 온라인으로 개최되는 미국 당뇨병학회(ADA 2021)에서 계열 최초(First-in-class) 신약으로 개발 중인 제2형 당뇨병치료제 ‘DA-1241’의 미국 임상 1b상 결과를 발표했다고 28일 밝혔다.

DA-1241은 GPR119 작용제(agonist)로서 신규 작용기전을 바탕으로 개발됐다. GPR119(G protein-coupled receptor 119)는 췌장 베타세포에 존재하는 수용체로 활성화되면 포도당이나 지질 대사 산물의 양에 따라 인슐린 분비를 증가시킨다. DA-1241은 이 수용체를 활성화해 저혈당 위험없이 식후 혈당을 개선한다.

미국 1b상은 정상인과 제2형 당뇨병 환자 대상 반복 투여, 용량 증량 시험으로 진행됐다. 당뇨병 환자들은 메트포르민을 복용하면서 위약 또는 시타글립틴 또는 DA-1241 25·50·100mg 세 가지 용량을 1일 1회 8주간 복용했다. 대조시험, 이중눈가림, 무작위배정 시험으로 진행된 임상시험에서 DA-1241의 우수한 임상적 유의성이 확인됐다.

GPR119 활성화에 따른 식후혈당 감소 효과를 평가하기 위한 혈당증가분의 곡선하면적(incremental AUE0-4h) 측정 결과 DA-1241 100 mg은 복용 전 대비  13.8% 감소, 시타글립틴 100 mg은 9.0% 감소로 유사한 혈당개선을 효과를 나타냈다. 반면 위약은 10.5% 증가해  DA-1241은 매우 우수한 혈당개선 효과를 입증했다.

또 공복혈당 및 연속혈당측정을 통한 혈당변동성 지표에서는 시타글립틴과 유사한 수준을 보였다. 특히 DA-1241은 복용 시 GLP-1의 분비량이 증가하는 것으로 나타나 체내에서 DA-1241의 GPR119 수용체 활성화가 확인됐다. 시타글립틴은 복용 시 시간이 경과하면서 GLP-1 분비가 감소되는 것으로 나타났다.

이외에 임상적으로 의미 있는 부작용은 관찰되지 않았으며 체중 감량 효과는 DA-1241 100mg이 2.2%(1.57kg) 감소로 위약(-0.3%)과 시타글립틴(-0.3%) 대비 상대적으로 우수했다. 

동아에스티 관계자는 “앞서 많은 제약사가 GPR119 작용제로 치료제 개발을 진행했으나 임상적 유효성 입증에 실패한 것에 비해 동아에스티는 비임상에서 유효성이 개선된 후보물질을 도출하고 그 특징을 탐색적 임상에서 확인했다는 데 큰 의의가 있다”며 “당뇨병 환자에서 약물의 작용이 성공적으로 검증된 것에 힘입어 연내에 임상 2상 임상시험승인(IND)을 신청할 계획”이라고 말했다.

일동제약은 2021 미국당뇨학회에서 제2형 당뇨병치료제 후보물질 ‘IDG16177’에 대한 연구 성과를 발표했다. 사진은 일동제약 중앙연구소

IDG16177은 췌장 베타세포의 GPR40(G단백질수용체40)을 활성화해 인슐린 분비를 유도하고 혈당을 조절하는 기전을 가진 GPR40 작용제 계열의 신약후보물질이다.

일동제약 측은 이번 발표에서 간 독성 등의 문제로 개발이 중단된 기존 유사 계열 후보물질 ‘파시글리팜(fasiglifam)’과의 비교연구 결과를 주로 강조했다. 비임상 체외실험에서 IDG16177은 파시글리팜에 비해 더 우수한 활성을 보였고 파시글리팜보다 100분의 1 이하로 낮은 농도에서도 인슐린 분비를 유도하는 것으로 나타났다. 

또한 동물실험 결과 약동학적(pharmacokinetic, PK) 측면에서 약물 흡수가 우수했으며 다수의 동물모델에서 파시글리팜 대비 30배 낮은 용량에서도 상대적으로 우수한 혈당 조절 능력을 보였다.

이밖에 약물에 의한 간독성(DILI, Drug Induced Liver Injury)도 현저히 낮췄다고 회사 측은 강조했다. IDG16177은 비임상 독성시험에서 임상시험에 적용할 수 있는 충분한 안전역을 확보해 인체 유효 농도가 낮을 것으로 예상되며, 임상에서 DILI 위험을 낮출 수 있는 가능성을 확인했다.

일동제약 관계자는 “동물실험 등 IDG16177과 관련한 그동안의 비임상 결과, 혈당 강하와 같은 유효성은 물론 독성 문제 등 안전성 측면에서 경쟁력을 확인했다”며 “임상시료 확보 등 임상을 위한 제반 준비가 완료된 만큼 임상계획이 승인되는 대로 독일 베를린 현지에서 신속하게 임상 1상에 들어갈 계획”이라고 밝혔다. 일동제약은 최근 독일 연방 의약품의료기기관리기관(BfArM)에 IDG16177 임상계획에 대한 승인을 신청했고 조만간 승인이 나올 것으로 예상하고 있다. 

1상은 건강한 사람과 2형 당뇨병 환자 총 100명을 대상으로 진행한다. 건강한 사람을 대상으로 약물의 동태(PK)와 안전성, 내약성을 평가한 뒤 이를 바탕으로 메트포르민 단독으로 혈당이 조절되지 않는 환자에게 IDG16177과 메트포르민을 같이 투여해 당화혈색소(HbA1c) 수치에 미치는 영향을 평가한다. 

한편 동아에스티는 9월 개최 예정인 유럽 당뇨병학회에 제출한 DA-1241 임상 1b상 결과의 초록이 채택돼 당뇨병 환자 대상 유효성 및 안전성 결과를 구두(oral) 발표할 계획이다.