약어설명 APCs = antigen presenting cells; MDSCs = myeloid-derived suppressor cells; CAFs = cancer-associated fibroblasts; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T-cell receptor; PD-1 = programmed death 1; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; PD-L2 = programmed cell death ligand-2; LAG-3 = lymphocyte activation gene-3; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; VISTA = V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T-cell activation; HHLA2 = human endogenous retrovirus-H long terminal repeat-associating protein 2; TIM-3 = T cell immunoglobulin and mucin domain 3; Gal-9 = Galectin-9​

CTLA-4, PD-1에 이어 3번째 면역관문으로 LAG-3 타깃이 뜨고 있다. 직역하자면 림프구 활성화 유전자 3(Lymphocyte-activation Gene 3, LAG-3)로 T세포 표면에 있다. 

LAG-3(CD223)는 활성화된 T세포 및 NK세포 표면에서 발현되는 분자이다. B세포 및 형질세포(Plasmacytoid)  수지상세포에서도 발현된다. 498개 아미노산으로 구성된 막단백질 1형(type I transmembrane protein) 중 하나다. 

LAG-3은 1990년에 프레드릭 트리에벨(Frédéric Triebel)과 그의 동료들에 의해 발견됐으며 2000년 제7회 인간백혈구분화항원(Human Leucocyte Differentiation Antigen) 워크숍에서 CD223으로 명명됐다. 이후 암과 자가면역질환에 대한 새로운 치료법을 개발하려는 제약사들의 다양한 신약개발 프로그램의 대상이 되고 있다. 

LAG-3는 T세포 효과기(effector T cells)와 조절T세포(Treg)에서 발현되는 세포표면 분자로서 T세포의 반응, 활성화, 성장을 제어한다. ​​주로 Treg를 통해 면역억제를 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 

LAG-3의 주요 리간드는 MHC 클래스 II로, CD4보다 높은 친화력으로 LAG-3와 결합된다. 이 리간드 단백질은 CTLA-4, PD-1과 유사한 방식으로 T세포의 증식, 활성화, 항상성 등을 부정적으로 조절하며 Treg의 억제적 기능에 한몫을 하는 것으로 보고되고 있다. 

LAG-3(수용체)에 리간드가 결합하면 T세포 활성화를 억제할 수 있다. 따라서 LAG-3의 항체로 LAG-3와 리간드의 결합을 차단하면 지친 T세포(exhausted cells)의 암세포 살상기능을 되돌려주는 것으로 알려졌다. 대표적인 게 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 렐라틀리맙(relatlimab)이다.

또는 LAG-3 자체를 인위적으로 가용성으로 만들어 MHC 클래스 II와 결합하게 함으로써 스스로 항암제 역할을 할 수도 있다. 호주 이뮤텝(Immutep)이 개발 중인 에프티라기모드 알파(Eftilagimod alpha, 개발코드명 IMP321 또는 약칭 efti)로서 면역관문분자인 LAG-3 의 가용성 버전이다. 종양에 대한 면역 반응을 증가시키는 항원제시세포(APC) 활성화제로 피하주사한다. 

세 번째는 LAG-3의 작용제에 대한 항체로서 자가면역반응을 둔화시키는 것이다. 글락소스미스클라인이 임상 중인  GSK2831781은 판상 건선 치료제로 개발되고 있다. 

LAG-3 항체가  CTLA-4 또는 PD-1 항체보다 나은 점은 후자의 둘은 단지 T세포 효과기(effector T cells)를 활성화하는 데 그치고 Treg의 억제적 활성을 차단하지 못한다. 반면 LAG-3 항체는 T세포 효과기를 활성화(LAG-3 양성 활성화 이전 세포에 보내는 신호를 차단해 LAG-3를 하향 조절)할 뿐만 아니라 항원특이적 Treg 억제적 활성을 막을 수 있다. LAG-3와  리간드의 결합은 LAG-3 기능에 중요하지만, 리간드와 상호작용의 역할은 명확하지 않다. 

차세대 면역관문 항암제인 LAG-3 억제제 개발에서는 BMS가 렐라틀리맙으로 가장 앞서가는 양상이다. 이를 에프티라기모드가 바짝 뛰쫒고 있다. 

이를 추격하는 두번째 그룹은 2상 임상까지 진행 중인 노바티스의 레라밀리맙(Leramilimab, LAG525 또는 IMP701), 베링거인겔하임의 밉테나리맙(Miptenalimab, BI754111), 미국 머크(MSD)의 파베젤리맙(Favezelimab, MK-4280) 등이다. 이들 모두 항 LAG-3 단일클론항체(mAb)다. 전체적으로 14개 신약후보 성분이 임상 단계에 진입했다. 전임상 단계로 LAG-3 관련 제제를 개발한다고 공표한 곳까지 합치면 약 40개 성분에 달한다. 

14개 성분 중 10개 성분은 MSD의 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab) 또는 BMS의 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와의 병용요법을 키트루다 또는 옵디보 단독요법과 비교하는 임상을 진행 중이다. 

렐라틀리맙은 옵디보와의 병용요법으로, 에프티라기모드는 키트루다와 병용요법으로 임상 중이다. LAG-3가 주목받는 것은 PD-1, PD-LI, CTLA 관련 면역요법제가 여전히 낮은 반응률을 보이기 때문이다. 양자의 대결이 어떻게 결론날지 귀추가 주목된다. 

나머지 3개 성분은 LAG-3와 PD-1 또는 CTLA-4 등을 이중으로 억제하는 제제다. 단독요법제로 임상 중인 후보는 하나다. 

렐라틀리맙은 T세포에서 LAG-3에 결합해 소진된 T세포의 효과기 기능을 복원하는 LAG-3 차단 항체다. 유일하게 3상 임상에 진입했으며 옵디보와의 병용요법으로 환자에게 유익성을 입증한 최초의 항 LAG-3 항체다.

지난 3월 25일 나온  RELATIVITY-047(CA224-047) 3상 결과는 흑색종에서 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)을 충족한 것으로 나타났다. 총 20개 임상이 진행 중이며 8개가 종료되고 12개가 현재진행형이다. 12개 암종은 흑색종을 포함해 혈액암, 위암,  신장암, 폐암, 대장암 등 옵디보와 중첩되는 적응증이다.

렐라틀리맙은 지난 5월말 열린 미국임상종양학회(ASCO)에서 주목받았다. 치료 경험이 없고, 절제불가능하거나 전이된 흑색종 환자 714명을 대상으로 렐라틀리맙+옵디보 병용요법군, 옵디보 단독요법군으로 무작위 배정해 진행한 3상 임상 결과 병용군의 PFS 중앙값은 10.12개월로 단독요법군 4.63개월보다 통계적으로 유의미하게 길었다. 특히 치료 12개월차 PFS 비율은 병용군이 47.7%로 단독요법군의 36.0%보다 우세했다. 

임상시험 중 치료와 관련된 부작용은 대부분 관리가 가능한 정도였다. 병용군에서 3~4등급의 부작용이 40.3%, 단독군에서 33.4% 발생했다. 치료 관련 사망은 병용군이 3명, 단독군이 2명이었다. 

임상을 주도한 미국 존스홉킨스대 시드니킴멜암센터의 에반 립슨(Evan J. Lipson) 교수팀은 “이번 연구는 LAG-3가 면역억제제로서의 가치를 인정받은 첫 번째 3상”이라며 “PFS가 통계적으로 유의미하게 향상돼 1차 평가지표를 충족한 게 의미가 크다”고 말했다. 

에프티라기모드는 지난 3월 16일 두경부암 환자를 대상으로 한 TACTI-3 2b임상을 추가하는 등 총 7개 임상을 진행 중이다. 키트루다와 병용요법 외에도 화이자의 PD-L1 억제 면역항암제인 ‘바벤시오주’(Bavencio 성분명 아벨루맙, avelumab)와 병용요법으로도 임상을 하고 있다. 임상 중인 암종은 흑색종, 폐암, 유방암, 두경부암 등과 기타 고형암이다. 체코에서는 코로나19 치료제로도 연구되고 있다. 

에프티는 키트루다와 병용요법으로 재발성 전이성 두경부암에서 유효성을 평가한 TACTI-002 2상 임상 중간 데이터를 기반으로 지난 4월 8일 미국 식품의약국(FDA)로부터 패스트트랙으로 지정받았다. 전체반응률은 36%로 키트루다 단독요법의 15%에 비해 배 이상 높게 나타났다. 이뮤텝은 두경부암 등 3개 암종에서 반응률이 최고 40%에 도달할 수 있다는 희망적인 자료를 내놓고 있다. 

그러나 렐라틀리맙의 흑색종과 에프티의 두경부암을 제외하면 나머지 임상 자료는 실망스럽거나 혼돈스러워 향후 영향력을 지켜볼 필요가 있다. 

노바티스의 레라밀리맙은 폐암과 흑색종, 유방암 등에서 PD-1 미투약군에서 26%, PD-1 투약군에서 5% 정도의 코호트 결과를 보여줬다. 다만 병용되는 노바티스의 PD-1억제제 스파탈리주맙이 기대하던 임상 성과를 보여주지 못하고 있다.

MSD의 파베젤리맙은 자사의 키트루다와 병용요법으로 로 B세포림프종, 호지킨림프종, 비호지킨림프종 등을 대상 1/2임상(NCT03598608)을 진행 중이다. 키트루다와 병용요법을 진행하는 MSD의 신약후보물질은 파베젤리맙 포함 3개다. 

베링거인겔하임의 밉테나리맙은 고형암과 비소세포폐암 등을 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 이 회사가 개발 중인 PD-1 억제제 BI 754091과 VEGF/Ang2 이중특이적 항체 BI 836880과 병용요법 임상연구 2건을 진행 중이다. 

리제네론의 피안리맙(Fianlimab, REGN 3767)은 고형암 대상 1상 연구를 진행 중이다. 피안리맙은 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받았지만 국내서는 아직 허가가 안 난 PD-1억제제인 사노피 및 리제네론의 PD-1 억제제인 ‘리브타요주’(Libtayo, 성분명 세미플리맙 cemiplimab-rwlc)와 병용요법을 진행 중이다. 

글락소스미스클라인에 2018년 12월 51억달러에 인수된 미국 매사추세츠주 소재 제약사인 테사로(TESARO Inc.)가 개발했던 LAG-3 항체 엔셀리맙(encelimab)은 로슈의 ‘아바스틴주’(Avastin 성분명 베바시주맙, Bevacizumab), GSK의 PD-1 억제제인 ‘젬펄리’(Jemperli 성분명 도스탈리맙 dostarlimab) 등과 병용요법제로 임상시험을 진행 중이다. 젬펄리는 지난 4월 22일 자궁내막암 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 

이밖에 단일제로 1상 중인 제품으로는 미국 인사이트(Incyte)의 INCAGN02385가 있다. 독일 심포젠(Symphogen)의 Sym022는 각각 자사의 Sym021(PD-1 억제제) 또는 Sym023(TIM-3 억제제: T cell immunoglobulin and mucin domain 3) 병용 임상이다.

중국도 면역관문억제제 개발에서 글로벌 업체와 격차를 크게 줄이면서 경쟁에 합류했다. 2019년 12월 중국 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics·信達生物制葯, 일명 씬다제약)는 IB110으로 임상을 시작했다. 이 약은 중국내 두 번째 개발 PD-1억제제인  ‘타이비트’(Tyvyt, 성분명 신틸리맙, sintilimab)와 병용요법으로 임상 중이다. 

타이비트는 릴리와 공동 개발한 신약으로 2018년 12월 중국에서 적어도 두 번의 치료제를 거쳐도 듣지 않는 재발성 또는 불응성(R/R) 만성 호지킨림프종(cHL)의 3차 치료제로 처음 승인받았다. 

중국 장쑤항서제약(Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd 헝루이제약)도 2020년 6월 SHR-1802로 개발에 착수했다. 자사의 PD-1 억제제인 ‘아이루이카’(AiRuika 성분명 캄렐리주맙 camrelizumab)와 병용요법 임상을 진행 중이다. 

이중특이항체는 대략 3개 신약후보가 있다. 미국 젠코(Xencor)가 개발 중인 파브날리맙(Pavunalimab, 코드명  XmAb 22841)은 LAG-3와 CTLA-4 등을 이중으로 억제한다. PD-1 억제제인 키트루다와 병용요법으로 삼중으로 면역관문을 억제하는 임상시험을 진행 중이다. 

마크로제닉스(MacroGenics)가 개발한 테보텔리맙(Tebotelimab)은 LAG-3와 PD-1을 복합적으로 막는다. 자사의 HER2 항체 유방암 표적치료제인 ‘마젠자’(Margenza 성분명 마게툭시맙 Margetuximab)와 병용요법으로 임상을 진행 중이다.  

미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 에프스타테라퓨틱스(F-star Therapeutics)가 개발 중인 FS118은  PD-L1과 LAG-3을 동시에 차단하고 고갈된 면역 세포의 표면에서 LAG-3의 배출을 촉진하는 추가 작용 메커니즘을 갖고 있다. 현재 단독요법제로 임상 중이다. 올해 1월 20일 유럽에서 조성물 물질특허를 받았다. 

국내 기업으로는 에이비엘바이오가 PD-L1 및 LAG-3를 동시에 차단하는 ABL501의 전임상 연구결과를 지난 4월 10일 열리는 미국암연구회(AACR)에서 발표했다.   

ABL501은 이 회사가 3번째로 임상에 진입하려는 면역항암제 후보물질이다. ‘Grabody-I’ 이중항체 플랫폼을 기반으로 개발했다. 이를 통해 PD-(L)1 항체의 낮은 반응률을 극복할 것으로 기대하고 있다. 

이 회사는 올해 1월 FDA로부터 ABL503의 1상시험인 PD-L1X4-1BB의 임상시험계획서(IND)를 승인받았다. 2월에는 위암과 췌장암 치료제로 개발하는 ABL111의 Claudin18.2X4-1BB 임상시험 IND를 제출했다.