지난 4일 개막해 8일에 끝난 올해 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2021)에서는 신약후보물질들의 주목받을 임상시험 결과들이 쏟아져 기존 치료제의 아성을 무너뜨릴 기미가 엿보였다. 테마별로 올해 ASCO의 메가트렌드를 짚어본다. 

기성품 세포치료제가 맞춤 자가유래 세포치료제보다 경쟁력

알로진테라퓨틱스(Allogene Therapeutics)는 암에 대한 ‘기성품’ (off-the-shelf) 세포치료제가 강한 경쟁력을 가졌음을 과시했다.

이 회사는 사명의 유래처럼 ‘동종이계’(allogeneic) 암세포 치료법이 논리적으로 복잡한 만큼이나 ‘자가유래’(autologous) CAR-T 치료법만큼 효과적일 수 있는지를 입증하기 위한 경쟁에서 선두에 서 왔다. 

그렇게만 된다면 CAR-T 치료제의 적용 범위를 크게 넓히는 데 도움이 될 수 있다. CAR-T는 강력하지만 제작하는 데 몇 주가 소요돼 장기간 병원에 입원해야 한다.

지난 1년 동안 알로진의 림프종 세포치료제인 ALLO-501의 초기 임상 결과는 노바티스의 CAR-T 치료제인 ‘킴리아’(Kymriah 성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)‘와 길리어드의 ‘예스카타’(Yescarta 성분명 액시캅타진 실로루셀, Axicabtagene ciloleucel)에서 보고된 것과 대체로 일치하는 치료반응률을 보였다. 

중요한 것은 어떤 환자도 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD) 같은 잠재적으로 치명적인 면역거부반응을 경험하지 못했다는 것이다. 면역거부반응은 기증자의 유전 조작 세포를 이용한 기성 치료제의 주요 걱정거리다. 일반적으로 CAR-T와 관련된 신경학적 및 면역학적 부작용은 ALLO-501에서 더 이상 쉽게 찾아볼 수 없었다.

이 회사의 데이비드 창(David Chang) CEO는 인터뷰에서 “동종이계 접근 방식이 더 많은 안전 문제를 야기한다는 징후는 없다”고 말했다.

모든 동종이계 치료에서 중요한 문제는 환자들이 자기유래 CAR-T에 반응하는 것과 같이 장기간 반응할 것인가다. 알로진은 이 같은 사실은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만 지난달 19일 발표한 새로운 결과에서 고무적인 징후를 강조했다. 

12명의 거대B세포림프종(LBCL) 환자 중 4명이 완전반응을 보이며 최소 6개월 동안 암 흔적이 없는 것으로 나타났다. 그 중 한 명에서는 치료 후 15개월이 지나도 암이 발견되지 않았다. 

여포성림프종 환자에서 17명 중 4명으로 이것보다 나쁜 수치를 보였다. 두 환자군의 6개월 완전반응률은 여러 분석가들이 설정한 30%보다 낮았다. 그러나 창 CEO는 이번 시험은 분모가 작으며 환자 수가 많을수록 더 좋은 결과가 나올 것으로 기대한다고 환기시켰다.

장 CEO는 이번 결과는 “자가유래 CAR-T 치료법이 보여준 것과 동등하다”며 “6개월간 지속된 동종이계 CAR-T 반응은 종종 그 효과가 훨씬 더 오래 지속될 것임을 암시한다”고 덧붙였다. 예스카타, 킴리아, 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 브레얀지’(Breyanzi 성분명 리소캅타진 마라류셀, lisocabtagene maraleucel, 일명 리소셀, Liso-cel) 같은 CAR-T 치료제들이 각기 승인을 이끌어낸 29~40%의 완전반응률을 보였다. 

증권투자기관인 스티펠(Stifel)의 분석가 벤자민 버넷(Benjamin Burnett)은 “6개월을 넘어 완전반응을 달성한 환자 대다수가 질병 진행이 되지 않았다는 점이 매우 주목할 만하다고 생각한다”며 “우리의 의견으로 자가유래 CAR-T 치료제와 매우 유사하다”고 말했다.

창 CEO는 또 “알로진은 올해 말 LBCL에서 ALLO-501과 유사한 제품인 ALLO-501a의 중추적 2상 시험을 시작할 것”이라고 말했다.

별난 생명공학기업 EQRx의 ‘커밍아웃 파티’

2020년 1월 2억달러 규모의 시리즈A로 출범한 스타트업 EQRx는 브랜드 의약품에 대한 저렴한 대체품 개발이라는 이례적인 목표를 제시하며 주목을 끌었다. 

이 생명공학기업의 계획은 검증된 의약품과 동일한 방식으로 효과가 있는 약품을 사들이거나 제조하고, 그것들이 좋거나 더 나음을 입증하고 적은 비용으로 판매하는 것이다. 

EQRx는 출범 이후 업계 최고 판매 의약품 중 일부를 모방한 약품 파이프라인을 축적해 왔다. 그 중에는 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)나 BMS의 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab) 같은 이미 기틀을 다진 암 면역요법제와 화이자의 CDK 억제 경구용 유방암 치료제 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib)이나 릴리의 ‘버제니오정’(Verzenio 성분명 아베마시클립, Abemaciclib) 같은 CDK 4/6 억제제 계열의 유방암 치료제 등을 지향하는 파이프라인이 들어 있다. 

올해 ASCO는 이 기업의 전략이 먹힐 수도 있다는 징후를 처음으로 드러낸 자리가 됐다. ASCO 개막을 앞두고 EQRx는 지난해 중국 항서제약(Hansoh Pharmaceutical)으로부터 중국외 판권을 사들인 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 치료제 오몰러티닙(Aumolertinib, 옛 알모너티닙 almonertinib)의 3상 결과를 공개했다. 

3상 결과는 이 분야에서 지난해 판매액 1위를 차지한 아스트라제네카(미국서는 화이자가 판매)의 ‘이레사’(Iressa 성분명 게피티닙 Gefitinib)를 능가했다. 

종양을 얼마나 오래 누르는지를 측정하는 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 EQRx의 아우몰레르티닙 투여군의 경우 19.9개월이었고 이레사는 9.9개월이었다. EQRx의 신약후보는 이 계열 치료제에서 흔히 나타나는 두 가지 부작용인 설사나 발진이 이레보사보다 ‘또렷이 덜 심각하고 빈도도 적다’고 EQRx의 수석의사(physician-in-chief)인 빈센트 밀러(Vincent Miller)는 말했다.

EQRx에게 이레사는 더 이상 타도의 대상이 아니다. 미국내 연간 약가가 18만달러에 달하며 지난해 43억3000만달러의 글로벌 매출을 올리며 아스트라제네카의 최고 매출액 제품이 된 ‘타그리소정’(Tagrisso 성분명 오시머티닙 Osimertinib)이 목표다. 

항서제약의 아우몰레르티닙 임상시험은 타그리소가 중국에서 시판되기 전인 2018년에 시작돼 두 약을 비교한 임상은 아직 이뤄지지 않았다. 그러나 밀러는 “타그리소가 탁월한 효과를 보여줬던 초기 폐암에서 장차 두 약을 비교하는 시험을 고려하고 있다”고 말했다. 

그는 이어 “한 임상시험을 다른 임상시험과 비교하기는 어렵지만 EQRx의 결과는 타그리소가 1차 폐암 승인을 이끌어낸 3상 FLAURA 연구에서 도출한 결과와 유사하다”며 “타그리소와 비교해 ‘적어도 수치적으로 유리한’ 부작용 프로파일을 갖고 있다”고 말했다. 

임상 결과는 이미 중국에서 판매되고 있는 이 치료제를 EQRx가 미국과 유럽에서 신약승인 서류를 제출하는 것으로 이어졌다. 멜라니 날리체리(Melanie Nallicheri) EQRx 최고사업책임자(CBO)는 “승인을 가정할 경우 경쟁사보다 가격이 상당히 낮게 책정될 것”이라며 구체적인 내용은 밝히지 않았다. 그녀는 이어 “이것은 우리에게 다가오는 파티라고 농담조로 말한 바 있다”며 “이것은 우리가 무엇을 할 수 있는지를 보여준다”고 강조했다.

EQRx는 작년 10월말 중국 쑤저우와 상하이에 기반을 둔 시스톤제약(CStone Pharmaceuticals, 基石藥業)으로부터 두 가지 실험용 항암제를 선불 계약금 1억5000만달러, 추가 마일스톤 최대 11억5000만달러에 사들였다. 항PD-L1 면역관문억제제(단일클론항체)인 수게말리맙(sugemalimab, CS1001)과 항PD-1 면역관문억제제(단일클론항체) ‘CS1003’에 중국 외 권리를 확보하는 등 기염을 토하고 있다. 

유방암 2세대 치료약에 대한 희망의 불빛

사노피와 릴리는 중추적 유방암 치료제가 될 수 있는 싹을 틔워 올렸다. 유방암 세포의 약 3분의 2는 에스트로겐이나 프로게스테론 호르몬에 달라붙는 단백질을 발현하여 성장을 촉진시킨다. 수십 년 동안, 이러한 단백질을 차단하거나 몸 안의 호르몬 수치를 낮추는 약물이 표준치료제였다.

2002년에 승인된 풀베스트란트(Fulvestrant)는 에스트로겐 호르몬 수용체 단백질을 차단하고 분해함으로써 에스트로겐 분비를 억제하는 제제다. 여러 가지 제약에도 불구하고 가장 흔히 사용되고 있다.

제약사들은 풀베스트란트와 유사하게 작용하면서도 더 안전하고 효과적인 치료법을 개발하기 위해 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degraders, SERD)로 불리는 약물을 발굴해왔다. 그러나 최근 진전으로 인해 SERD는 다시 주목받게 될 전망이다. 

사노피의 SERD 신약후보인 암시네스트란트(Amcenestrant)는 단독 또는 화이자의  ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib)과 병용 투여했을 때의 임상1/2상 결과를 내놨다. 

폐경기의 진행성, 전이성 ER+/HER2- 유방암 환자 중 6개월 이상 내분비치료를 받았거나 보조적(adjuvant) 내분비치료를 받았음에도 저항성을 보인(24개월 전에 치료를 시작했으나 재발했거나 치료 종료 후 6개월 이내에 재발한 경우) 사람을 대상으로 임상시험을 진행한 결과 심장과 눈에 대한 부작용 증후가 나타나지 않았다. 이들 두 신체 부위는 SERD와 관련돼 특징적으로 부작용을 보인다. 

폐경기 유방암 환자에게 두 약물을 병용투여한 결과 객관적 반응률(ORR)은 34.3%, 임상적 유효성(clinical benefit rate, CBR)은 74.3%였다. 

사노피는 암시네스트란트의 중추적(신약승인에 필요한) 임상 2상(NCT04059484) 결과의 판독 내용을 올 하반기에 내놓을 예정이다. 당초 2분기에 내놓으려던 계획이 지연됐다. 

아울러 사노피니는 암시네스트란트+팔보시클립의 병용요법을 아로마타제 저해제(aromatase inhibitor)인 레트로졸(letrozole)과 팔보시클립의 병용과 비교하는 3상 임상(NCT04478266)에 참여할 환자가 성공적으로 모집되고 있다고 밝혔다. 

건재한 면역항암제와 자기들끼리의 비교 

BMS의 ‘옵디보주’와 일본 오노약품공업의 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙 ipilimumab) 병용요법을 4년간 추적한 CheckMate-227 파트 1에서 백금기반 이중 항암화학요법(platinum-doublet chemotherapy)과 표지개방 방식으로 비교했다. 

최소 4년 이상(중앙값 49.4개월) 추적관찰 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 PD-L1 발현율과 종양의 조직학적 특성에 관계없이 진행성 비소세포폐암 1차 치료에서 화학요법 대비 지속적인 생존기간 개선 효과를 보였다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 환자군에서 옵디보-여보이 병용요법의 4년 생존율은 29%, 화학 단독요법은 18%, 옵디보 단독요법은 21%를 기록했다. 

PD-L1 발현율 1% 미만 환자군에서 옵디보-여보이 병용요법과 옵디보-화학요법제 병용요법의 4년 전체생존율은 각각 24%와 13%였다. 화학 단독요법은 10%에 그쳤다. 

PD-L1이 50% 이상인 고발현 환자에서 옵디보-여보이 병용요법의 생존율은 37%, 옵디보 단독요법은 26%였다.

스페인 마드리드 종합대학 ‘10월 12일 병원’(이날은 콜럼버스의 날, 신대륙 발견 기념 국경일)의 종양학과장 루이스 파즈-아레스(Luis G. Paz-Ares) 박사는 “CheckMate-227의 4년 추적관찰에서 옵디보-여보이 병용요법은 전체생존기간을 연장하고 그 지속성을 보여줬다는 점에서 인상적”이라고 평가했다. 

한편 옵디보-여보이 병용요법은 비소세포폐암의 CheckMate-9LA와 CheckMate-227, 전이성 흑색종의 CheckMate-067, 진행성 신세포암의 CheckMate-214, 악성 흉막중피종의 CheckMate-743, 식도편평세포암의  CheckMate-648 등 6가지 3상 연구에서 전체생존기간의 상당한 개선 효과를 나타냈다. 

스페인 사라고사 소재 미구엘세르베대학병원 종양내과 연구진이 KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, EMPOWER Lung-01, IMpower110, MYSTIC, CheckMate-026 등의 연구결과를 토대로 비소세포암 치료 성적을 간접비교한 결과 PD-1 또는 PD-LI 억제제 중 무진행생존기간은 키트루다가 가장 종았고 이어 사노피·리제네론의 PD-1 억제제인 ‘리브타요주’(Libtayo, 성분명 세미플리맙 cemiplimab-rwlc), 로슈의 PD-L1 억제제인 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙 Atezolizumab)가 뒤를 이었다. 전체생존기간 비교에서는 리브타요의 성적이 가장 좋았고, 티쎈트릭과 키트루다가 뒤를 이었다.