미국 암연구협회(AACR) 2020년 가상연례회의에서 테네시주 내슈빌의 사라 캐넌에 위치한 위장암연구프로그램 책임자인 요한나 벤델(Johanna Bendell)은 로슈의 항-TIGIT 항체 티라골루맙(tiragolumab)의 1a/1b상 GO30103 시험(NCT02794571)에서 로슈의 PD-L1 억제제 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)와 병용 투여할 때 PD-L1 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 효과적임을  증명했다. 

1a상에서 티라골루맙이 단독으로 투여됐고, 1b상에서는 티라골루맙과 아테졸리주맙이 병용 투여됐다. 대장, 직장, 유방, 폐, 두경부, 난소 등에 생긴 다른 고형종양 환자도 피험자로 참여했다. 이 임상에서 연구자들은 PD-L1과 함께 TIGIT를 차단하면 종양에 특화된 T-이펙터 세포가 재활성화돼 잠재적으로 더 나은 임상반응을 제공할 것이라는 가설을 세웠다. 

두 약은 병용요법으로 올 1월 4일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 전이성 또는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 1차치료제로 혁신치료제 지정(BTD)을 받았다. 

호주 브리스번의 QIMR 버고퍼의학연구소(Berghofer Medical Research Institute)의 암면역조절요법 실험실의 수석 책임자인 미셸 텅(MIchele Teng) 박사는 “항 PD-1과 항 PD-L1 제제의 안전성 프로파일 및 임상적 활성을 고려해 연구자들은 이제 이들 물질을 다른 치료제와 병용하기 위한 백본( backbone)으로 사용하기 위해 나서고 있다”며 “건강 관련 삶의 질에 악영향을 미치지 않아야 하는 게 관건”이라고 말했다.  

이 연구는 표준치료가 불가능하거나 효과가 없는 73명의 환자를 등록시켰다. 1a상에서는 24명의 환자가 참여해 이 중 67%(8명)가 치료 관련 부작용(TRAE)을 경험했다. 1b상 코호트는 49명의 환자를 포함했으며 59%(29녈)가 TRAE를 겪었다. 가장 흔한 빈혈 부작용은 이들 환자의 31%에서 보고됐다. 연구자들은 1b상의 모든 용량에서 안전성이 확보됐다는 점에 주목했다. 1a상에서 객관적 치료반응을 보인 환자는 없었고, 환자의 절반은 진행 절차에 따라 1b상 그룹에 편입됐다. 

1b상에서 3명이 치료반응을 보였다. 이들은 모두 PD-L1 양성 종양을 가진 환자들로 NSCLC 환자 2명(이 중 1명은 완전반응)과 두경부 편평상피세포암 환자 1명(부분반응)이었다.

조사자들은 1b상에 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용군의 하위 그룹에서 예비적 항종양 활성이 발생했다는 점에 주목하면서 PD-L1 양성 종양을 가진 면역요법을 받지 않은(immunotherapy-naïve) 환자들로 대상을 확대했다. 

14명의 전이 NSCLC 환자는 2명이 완전반응(CR), 4명이 부분반응(PR)을 보이는 등 46%라는 확정적 객관적치료반응률(ORR)을 보였다. 질병통제율(DCR)은 85%였으며, 안전성 프로파일은 용량 증량군(dose-escalation cohort)에서 관찰된 것과 유사했다. 확장집단의 환자 등록은 진행 중이다.

기술된 1a/1b상 임상시험에서 관찰된 예비 효능과 안전성을 바탕으로 국소진행성 또는 전이성 NSCLC인 135명의 환자를 대상으로 아테졸리주맙 단독요법과 티라골루맙과 병용하는 요법을 비교하는 2상 CITYSCAPE(NCT03563716) 시험이 이뤄졌다. 

무작위 배정, 이중맹검 시험의 피험자들은 야생형(비변이) EGFR과 ALK를 가진 PD-L1 양성 종양을 가지고 있었다. 2020년 미국임상종양학회(ASCO) 가상과학 프로그램에서 발표된 바에 따르면 병용요법 대비 단독요법의 ORR은 31.3% 대 16.2%, 무진행생존기간(PFS)은 5.4개월대 3.6개월로 병용군이 더 우수함을 보여줬다. 

병용요법은 내약성도 우수했다. 3등급 이상의 모든 원인에 따른 이상반응(AE) 발생 비율은 48% 대 44%로 병용요법과 단독요법 간에 큰 차이가 없었다. 연구자들은 최근 2개의 3상 시험을 진행 중이다. 비소세포폐암 대상 SKYSCRAPER-01(NCT04294810) 임상과 확장기 소세포폐암에서 병용요법의 효과를 알아보는 SKYSCRAPER-02(NCT0256421) 임상이다. 

티라골루맙에 이어 브리스톨마이어스스큅(BMS)의  항 TIGIT 제제인  BMS-986207과 이 회사의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 nivolumab), 컴퓨젠의 COM701을 병용함으로써 각각 TIGIT, PD-1, PVRIG(폴리오바이러스 관련 면역글로불린 도메인, CD112 수용체, CD112R)를 동시에 차단하는 면역관문억제제의 효과를 알아보는 1/2상 연구가 진행되고 있다. 표준 면역관문억제제에 불응성이거나 반응이 없는 종양을 포함해 진행성 고형종양에서 평가가 이뤄진다. 

BMS-986207은 여러 유형의 면역세포에서 발현되는 종양 침투 T림프구를 포함하는 TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 단일클론항체다. 이는 TIGIT가 리간드 인 CD112(PVRL2 또는 Nectin2로 명명) 및 CD155.1(CD155가 곧 PVR)과 상호 작용하는 것을 방지한다. 또 NK세포 및 CD8 양성 T세포와 같은 면역세포에서 발현되는 공동자극 수용체인 CD226과 CD112 및 CD155의 상호작용을 향상시킨다. 그 결과 CD226 매개 신호는 면역체계를 활성화해 종양세포에 대해 T세포 매개 면역반응을 실행한다.

COM701은 이스라엘 홀론(Holon) 소재 컴퓨젠(Compugen)이 개발한 실험적 항 폴리오바이러스 수용체 관련 면역글로불린(anti–poliovirus receptor–related immunoglobulin, PVRIG)  항체이다. PVRIG와 TIGIT는 공동 자극 수용체인 CD226의 신호에 나란히 대응하는 병렬 억제 경로이다. TIGIT, CD96(TACTILE), 공동 자극 수용체 CD226(DNAM-1)에 의해 형성된 경로는 CD28/CTLA-4의 면역 억제 경로와 유사하다.

미세부수체 안정형을 포함하는 백금 내성 1차 복막암과 대장암 등 난치성 암 환자를 대상으로 COM701의 단일요법과 니볼루맙과의 병행요법을 진행한 결과 부분반응이 관찰됐다. 

이런 초기 임상 결과는 PVRIG와 PD-1 경로가 분리되어 있으며 두 경로를 모두 억제하는 게 임상적으로 환자에게 도움이 될 수 있음을 보여주는 전임상 데이터를 뒷받침한다. 

컴퓨젠은 TIGIT 경로가 PVR면역글로불린(PVRIG) 및 PD-1 경로와 중복되지 않는다는 가설을 세웠다. 미국 식품의약국(FDA)는 이 약의 임상시험을 2020년 6월에 승인했다. 

COM701의 1/2상 용량 증가와 BMS-986207 및 니볼루맙의 고정용량의 복합요법이 이뤄지는 동안 연구자들은 이 약의 안전성, 내약성, 예비적 항 종양활성을 평가하고 있다. 난소암과 자궁내막암 환자의 확장군에서 항종양 효능을 추가 평가했다. 바이오마커를 가진 대조군에서는 CD112 고발현 종양군의 유형을 평가한다.

MyCheckpoint(MMRC-089) 표지 개방 1/2상 임상시험(NCT04150965)은 다발성골수종 환자를 대상으로 항-TIGIT 제제인 BMS-986207을 검사하는 임상시험으로 2020년 6월부터 환자 모집에 들어갔다. 

과거에 집중치료를 받았으나 재발성/불응성인 환자 104명은 3개의 치료 집단 중 1개로 무작위로 배치된다. 집단 C에 있는 환자들은 첫 28일 주기 동안 BMS-986207 단일치료제를 받은 다음, 2주기부터 ‘포말리스트’(Pomalyst, 성분명 포말리도마이드 pomalidomide) 및 덱사메타손 병용요법을 시행한다. 실험군 A는 ‘엠플리시티’(Empliciti, 성분명 엘로투주맙 elotuzumab), 포말리도마이드, 덱사메타손 병용요법을 시행한다. 실험군 B는 집단C의 치료제와 같은 스케줄을 따르되 항-LAG-3 물질인 BMS-986016을 평가한다.

BMS-986207 단독 또는 니볼루맙과의 병용요법을 평가하는 또다른 1/2상 임상시험(NCT029133)에서는 진행성 고형종양 환자에서 안전성을 검증하게 된다. 

BMS-986207의 첫 번째 인체 대상 임상시험은 2016년에 170명의 환자가 등록하면서 시작됐다. 이 연구는 아직 진행 중이지만 환자를 모집하지 않아 인용할 만한 결과가 없다. 

AACR 2020에 제시된 전임상 자료에서 Fcγ 수용체 결합에 의존하는 벨기에 아이테오스스테라퓨틱스(iTeos Therapeutics)의 완전 인간 항TIGIT 항체 EOS88448(EOS-448)은 TIGIT 천연 리간드와 시험관 내에서 강하게 경합하며 건강한 자원봉사자와 암환자의 CD155 매개 T세포 억제를 방지함을 보여줬다. 이는 CD4 및 CD8 이펙터 세포과 비교해 Tregs에 대한 세포독성(억제능력)을 우선적으로 유도하였다. 

쥐 종양모델에서 EOS-448 단일요법은 종양 성장을 강하게 지연시켰다. 항 PD-1 항체와의 병용요법은 8마리의 생쥐 중 7마리에서 CR을 보여줬고 항종양 활성을 추가로 증가시켰다.

EOS-448은 영장류 독성학 연구에서 안전성을 입증했으며, 여러 종양 유형에서 여러 TIGIT 경로 패밀리를 강력하게 표현(식별)함으로써 연구자들은 이 신물질이 광범위한 암 적응증에 이점을 가질 수 있다는 가설을 세웠다. 

이같은 발견은 추가적인 중개의학 데이터와 결합돼 EOS-448에 대한 인간 최초 연구의 시작을 뒷받침했다. 2020년 2월, 말기암 추정 환자 30명 중 첫 번째 환자가 1/2a상 IO-002 임상시험(NCT04335253)의 용량 증량군에 등록됐다. 

아이테오스는 1년 뒤 AACR 2021에서 EOS-448의 초기 임상연구 결과를 내놓았다. 단독 투여결과 이 신물질은 PD-1 억제제인 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙  pembrolizumab)에 저항성을 보이는 흑색종 환자에서 부분반응(PR)을 보였다. 고형종양이 발달한 다른 9명은 병변안정(SD)을 달성했다. 가장 심한 부작용은 두드러기와 조직적 염증반응이었다.

다른 시험에서는 키트루다를 MSD의 실험적 항-TIGIT 제제인 비보스톨리맙(Vibostolimab, MK-7684)과 병용해 조사하고 있다. 전이성 비소세포폐암(NSCLC)에서 작년 9월 소개된 1b상 결과 안전성과 항종양 효과를 입증했다.

2상 KEYNOTE-01A 연구(NCT04165070)는 기존에 치료받은 적이 없는 진행성 편평상피세포 또는 비(非) 편평상피세포 비소세포폐암 환자에서 백금착제인  카보플라틴(Carboplatin), 세포독성 항암제인 파클리탁셀(Paclitaxel) 또는  페메트렉시드(pemetrexed)와 병용해 펨브롤리주맙+비보스톨리맙의 유효성과 안전성을 평가하고 있다. 

이 연구는 2019년 12월부터 시작된 비무작위, 표지개방 연구는 90명의 환자를 대상으로 진행되고 있다. 연구자들은 1차 평가지표로 ORR을, 2차 평가지표로 무진행생존기간(PFS)과 안전성을 평가할 예정이다. 

또 다른 연구는 일본 아스텔라스의 항-TIGIT 항체 ASP837414를 단일요법제 또는 펨브롤리주맙과 병용하는 무작위, 표지개방 방식의 1b상 임상(NCT03260322)이다. 이 시험은 2017년에 시작되었으며 국소 진행성(절제 불가능한) 또는 전이성 고형종양 환자 300명이 최종적으로 등록될 예정이다. 연구자들은 2상 투여용량을 결정하고 ASP837414의 단일요법제와 펨볼리주맙과의 병용요법제로서 내약성과 안전성을 평가할 계획이다. 추가 평가지표는 ORR과 반응유지기간(DOR), 약물중단 후 반응유지기간, 질병조절률(DCR) 등이 포함된다. 

중국에서도 무려 3개의 바이오기업이 항 TIGIT 제제를 개발 중이다. 중국 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)은 PD-1 억제제인 ‘바이즈안’(Baize’an 성분명 티스렐리주맙, tislelizumab, BGB-A317)’과 항 TIGIT 제제인 오시퍼리맙(Ociperlimab, BGB-A1217)과 병용요법으로 펨브롤리주맙+위약 투여군과 비교하는 3상 임상을 올해 2월부터 3년간에 걸쳐 진행한다. 

중국 장쑤성(江蘇省) 쑤저우(蘇州)에 2011년 설립된 항암제 및 대사질환·자가면역성 질환 전문 제약기업 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics·信達生物制葯)가 개발한 항 TIGIT 제제인 IBI939는 단일요법 또는 이 회사가 릴리와 공동 개발한 PD-1 억제제인 ‘타이비트’(Tyvyt, 성분명 신틸리맙 sintilimab)와의 병용요법으로 지난해 5월 중국 내 1상 연구(CIBI939A101)에 착수했다. 

IBI939는 TIGIT에 직접 결합하고, CD155와 TIGIT 간의 상호작용을 방해하고, T세포와 NK세포의 억제 및 고갈을 완화하고, T세포와 NK세포의 항종양 면역반응을 향상시킬 수 있다.

중국 상하이, 장쑤성 쑤저우에 본부를 두고 2012년에 설립된 준시바이오사이언스(Junshi Biosciences, 君實生物)도 항 TIGIT 제제 신약개발 중이다.

영국 런던 소재 머레오바이오파마의 자회사인 온코메드(Oncomed)가 개발한 에티글리맙(etiglimab, 코드명 OMP-313M32, 또는 MPH-313)은 항 TIGIT 제제로서  전이성 고형종양(대장암, 자궁내막암, 췌장암 등)에 대한 1a/1b상 임상을 마치고 현재 1b/2상 연구를 진행 중이다. 

머레오는 2015년 노바티스에서 3개의 포트폴리오를 인수해 같은 해 3월 설립됐으며 나스닥에 상장됐다. 2017년 10월에 4번째 포트폴리오를 아스트라제네카로부터 도입했고 2019년 온코메드와 합병하면서 2개의 신약후보를 얻었다. 이로써 이 회사의 파이프라인은 6개가 됐다. 

독일 머크는  항 TIGIT 제제인 M6223을 보유하고 있다. 지난 4월 영국 캠브리지 소재 4중특이항체 전문 개발회사인 에프스타테라퓨틱스(F-star Therapeutic)로부터 3번째 항종양 파이프라인을 들여왔다. M6223은 이중특이 융합단백질인 빈트라퍼스프 알파(bintrafusp alfa), PD-L1 억제제인 ‘바벤시오주’(Bavencio 성분명 아벨루맙, avelumab)’ 등과 3각축을 이루며 에프스타로부터 들여온 파이프라인과 시너지를 이룰 것으로 기대된다. 

최근의 활발한 라이선스 도입 계약

2020년 5월 27일 길리어드사이언스는 아커스바이오사이언스(Arcus Biosciences)로부터 TIGIT 면역관문억제제 돔바날리맙(domvanalimab, AB154)을 1억7500만달러의 선불금을 지급하고 주식을 2억달러 어치 매입하는 조건으로 도입했다. 

2020년 10월 29일 아스트라제네카는 PD-L1 억제제인 ‘임핀지주’(Imfinzi, 성분명 더발루맙 durvalumab)와 아커스바이오의 항-TIGIT 항체 돔바날리맙(domvanalimab, AB154)과 병용해 절제 불가능한 3기 비소세포폐암(NSCLC) 관련 3상 시험을 진행한다고 발표했다.

2021년 5월 18일 브리스톨마이어스스큅(BMS)는 아제너스(Agenus, 나스닥 AGEN)로부터 항 TIGIT 이중특이항체 AGEN1777 도입키로 했다. 2억달러 선불금에 최대 13억6000만달러 마일스톤을 지불하는 조건이다.

한편 한국 큐로셀의  CAR-T 치료제 신약후보물질인 ‘CRC01’가 동물실험에서 경쟁약물인 ‘킴리아’ ‘예스카타’ 등 경쟁약물이 갖고 있는 내성을 줄이기 위해 면역관문 분자인 PD-1, TIGIT 발현을 줄인 것으로 파악되고 있다.  

항 TIGIT 제제의 미래

과거 15년간 TIGIT를 연구해온 비제이 쿠크루(Vijay K. Kuchroo) 미국 하버드대 의대 신경과 교수는 효능이 입증된 승인된 약물 외에 특정 종양 유형에 대한 실험적 면역치료제를 선택하는 것은 지극히 어려운 일이라고 지적했다. 그는 “항TIGIT 제제를 대상으로 한 임상시험이 많이 있다”며 “종양이 어떤 특정한 치료법에 의해 영향을 받게 될지에 대한 면역학적 이유(설명 또는 기전)는 없다. 지금은 다 경험에 기초해 있다”고 말했다. 또 그는 “결국 임상시험 결과에 따라 신물질의 우열(계층구조)이 나타날 것”이라며 “종양에 대한 PD-L1 발현 여부를 기준으로 항-TIGIT제 투여 환자를 선별하는 데 도움이 되는 바이오마커로 활용할지에 대한 논란은 계속되고 있다”고 덧붙였다.

그럼에도 쿠크루는 “언젠가 괜찮은 항-TIGIT제제를 가질 때가 올 것이고, 그것은 종양과 완벽하게 잘 어울릴 것”이라며 “그때까지는 마법의 조합(복합제)은 없을 것”이라고 덧붙였다. 이어 “어느 제약사가, 어떤 조합을 얻을지에는 많은 추즉이 존재한다”며 “이는 과학계가 풀어야 할 문제”라고 덧붙였다.