- 26주차 ‘비열등성’ 비교는 미흡, ‘리툭시맙’ 유지요법군의 우월성은 의문 … 자문위는 9대 9로 유효성 입장 팽팽
미국 캘리포니아주 마운틴뷰(Mountain View) 소재 케모센트릭스(ChemoCentryx)는 미국 식품의약국(FDA)이 이 회사의 아바코판(avacopan)의 항호중구세포질항체 관련 혈관염(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis, ANCA 관련 혈관염, AAV) 승인 신청을 논의하는 자문위원회 개최를 앞두고 승인에 대한 우려를 제기하자 지난 4일 주가가 폭락했다. 그러나 6일 열린 자문위에서는 10대로 8로 허가하는 게 적절하다는 표결이 나왔다.
3일 48,82달러로 종가를 찍었던 이 회사 주가는 4일 오전 1시 최저치인 19.32달러로 폭락했다가 다소 반등해 26.63달러로 마감했다. 이에 일부 로펌은 집단소송을 제기하자며 원고를 모으는 광고를 내기도 했다.
FDA는 보체 5a 수용체 억제제(complement 5a receptor inhibitor)인 아파코판의 3상 임상시험에 대한 여러 가지 우려를 제기했다.
우선 케모센트릭스는 2019년 11월 아바코판이 혈관염에서 52주차에 표준치료보다 우월하고, 26주차에는 비열등성(질병 관해율 72.3% 대 70.1%)을 입증했다고 보고했다. 당시 이 회사 주가는 톱라인 데이터가 발표된 뒤 급등했다.
그러나 FDA는 이같은 임상결과를 다른 시각으로 재구성해 케모센트릭스가 현재 데이터의 강점을 바탕으로 아바코판을 의미 있는 제품으로 설정하는 능력에 의문을 제기했다.
FDA 심사관들은 브리핑 자료와 사전 녹화된 프레젠테이션에서 데이터의 해석 가능성에 영향을 미칠 수 있는 여러 문제를 강조했다. 26주차에 우월성을 보여주지 못하는 것도 문제라고 지적했다.
FDA는 브리핑 문서에서 “FDA는 신약승인 신청 전 글루코코르티코이드(스테로이드)를 대체할 수 있음을 보여주기에는 비열등성 비교 정도로는 충분하지 않을 것이라고 케모센트릭스에 이야기했다”고 공개했다. 이어 “임상에서 드러난 유효성이 아바코판 때문인지, 리툭시맙/사이클로포스파마이드(Rituximab/Cyclophosphamide) 때문인지 구분하기 어렵다”고 지적했다.
ADVOCATE(CL010_168 임상)은 20개국 331명의 AAV 환자를 대상으로 중도 포기자 1명을 제외하고 각각 아바코판 투여군(실험군)과 프레드니손(대조군)에 166명과 164명을 배정해 양자간 유효성을 비교했다.
아바코판 투여군은 하루에 30mg을 두 번 투여하고 20주에 걸쳐 점차 프레드니손(스테로이드의 일종)을 점차 감량한 다음 리툭시맙을 4주간 또는 사이클로포스파마이드를 13주간 투여한 뒤 아자치오프린(azathioprine) 또는 마이코페놀레이트(mycophenolate)로 마무리한다. 반면 대조군은 아바코판 대신에 위약+ 프레드니손+ 리툭시맙 또는 사이클로포스파마이드+ 아자치오프린 또는 마이코페놀레이트를 하루 두 번 투여한다.
FDA는 또 글루코코르티코이드가 시클로포스파미드 또는 리툭시맙을 기반으로 한 병용요법의 효과에 어떤 영향을 미치는지에 대한 추정을 뒷받침하는 임상시험의 역사성 부족에 대해서도 우려를 제기했다.
아바코판과 표준치료(리툭시맙/사이클로포스파마이드 후 아자치오프린 투여)를 비교하려는 노력은 임상시험의 첫 26주 동안 임상시험용 약물(아비코판)의 대상자의 86%가 연구용(프레드니손)이 아닌 다른 글루코코르티코이드를 사용한다는 사실로 더욱 복잡해졌다.
케모센트릭스는 52주차에 아바코판이 우월성을 보였다고 주장했지만 FDA는 데이터에 의문을 던졌다. 리툭시맙 백그라운드 유도요법 환자 하위 그룹에서 아바코판 투여군(리툭시맙+아자치오프린+아바코판)의 52주 반응은 대조군보다 15% 포인트 높았다. 반면 사이클로포스파미드 하위 그룹(사이클로포스파마이드+아자치오프린+아바코판)은 대조군 대비 3% 포인트 높았다. 사이클로포스파마이드는 유효성의 편차가 미미한데 리툭산은 엄청한 격차로 우월성 결과를 이끌어냈다는 사실은 케모센트릭스에 문제가 될 수 있다. 즉 약효가 리툭시맙에 의해 기인됐음을 의미할 수 있다.
“하위 그룹 분석의 결과는 아바코판이 표준치료 유지 면역억제요법을 받지 않은 집단에서만 효과가 있을 가능성을 시사하고, 치료 효과 부족으로 간주될 수 있으며, 비교의 적절성과 아바코판의 52주차 효과에 대한 임상적 의미에 대해 이의를 제기한다”고 FDA는 썼다.
이에 주식시장에서 케모센트릭스 주가는 폭락했고, 이 회사는 6일 열리는 FDA 자문위에서 임상 성적에 대한 의견을 개진했다. FDA는 전문가들이 안전성 및 효능 데이터가 아바코판의 승인을 뒷받침하는지 여부를 투표에 부쳤다.
AAV의 두 가지 형태인 다발성혈관염을 동반한 육아종성 림프종(granulomatosis with polyangiitis, GPA, 옛 베게너육아종증 Wegener's granulomatosis) 및 현미경성 다발성혈관염(microscopic polyangiitis, MPA)를 두고 투표를 진행한 결과 유효성은 9대 9로 찬반이 동등했다. 안전성은 10대 8로 찬성이 많았다. 하루 2회, 이 약 30mg을 투여하는 게 위험 대비 이익이 적절하느냐는 질문에도 10대 8로 찬성이 많았다.
이와 관련, 케모센트릭스의 CEO인 토머스 숄(Thomas J. Schall) 박사는 “ 우리는 위원회의 신중한 심의에 감사드리며 FDA의 신청서 검토가 계속됨에 따라 FDA와 협력하기를 기대하다”며 “자문위 회의의 공개 포럼 부분에서 환자와 임상의의 논의는 새로운 치료 옵션의 필요성을 강조했다”고 말했다.
아바코판은 미국에서 AAV와 C3보체사구체병증(C3 glomerulopathy, C3G)로 희귀의약품 승인을 받았다. 유럽연합에서는 AAV의 두 가지 형태인 MPA와 GPA, C3G 등 세 가지에 대해 희귀의약품 승인을 받았다.
키모센트릭스와 신장 건강 파트너 관계를 맺고 있는 비포프레제니우스메디컬디칼케어레날파마(Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, VFMCRP)가 지난해 11월 유럽의약품청(EMA)에 신약허가신청을 제출했다. 미국에서는 작년 7월 신약승인신청이 이뤄졌다.
키모센트릭스는 아바코판 개발을 책임지고 미국내 판권을 갖고 있다. VFMCRP는 미국 이외의 모든 국가에서 판매 독점권을 보유하고 있다. 또 일본에서는 키세이제약(Kissei Pharmaceutical)이 판권을 획득했다.
ANCA 관련 혈관염(AAV)은 보체 경로의 과잉 활성화가 호중구를 더욱 활성화시켜 소혈관의 염증과 파괴를 유발하는 전신 질환이다. 이로 인해 신장을 표적으로 하는 장기 손상 및 부전이 발생하며 치료하지 않으면 치명적이다. 현재 AAV 치료는 비특이적 면역억제제(사이클로포스파미드 또는 리툭시맙)이 표준치료이며 장기간 매일 글루코코르티코이드 (스테로이드)를 투여하게 되면 감염 및 사망을 포함한 심각한 임상 위험을 초래할 수 있다.
아바코판은 혈액 호중구와 같은 파괴적인 염증세포에서 C5a로 알려진 친염증성 보체 시스템 단편에 대한 수용체(complement component 5a receptor , C5aR)를 정확하게 차단함으로써 C5a 활성화를 통해 다른 세포에 손상을 입히는 염증세포의 능력을 정지시킨다.
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