일반 변비와는 다른 만성특발성변비(chronic idiopathic constipation, CIC), 변비성 과민성장증후군(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)로 진단되면 통상적인 변비치료제와는 다른 특별한 약을 쓴다.
GC-C 작용제 계열, 미국서 CIC 및 IBS-C 치료제로 승인
우선 제일약품의 ‘아미티자연질캡슐’(Amitiza 성분명 루비프로스톤 Lubiprostone)은 미국에서 CIC 및 IBS-C(미국에서 여성 성인 환자에게만 허용, 남성에서는 약의 반응 양상이 결정된 게 없음), 마약성 진통제에 의해 유발된 변비 등에 대해 적응증을 갖고 있다. 그러나 국내서는 IBS-C 적응증이 허가되지 않았고, 만성 비암성 통증 성인 환자에서 마약성 진통제에 의해 유발되는 변비로 적응증 범위가 좁아져 있다.
루비프로스톤은 국소적으로 작용하는 염소채널 활성화제(chloride channel activator)로 위장관에 더 많은 액체가 유입되도록 세포의 스위치를 켠다. 이는 복통을 완화하고, 대변을 부드럽게 해주며, 변을 볼 때 힘을 줘야 하는 필요성을 줄이고, 화장실에 가는 횟수를 늘려준다.
마약성 진통제는 장액분 비를 촉진하는 신경세포의 흥분을 억제해 변비를 유발하는데, 루비프로스톤은 이런 기전을 우회함으로써 마약성 진통제에 의한 변비 치료에도 사용될 수 있다.
CIC에서 24μg을 하루 2번 식사 및 물과 함께 복용하는 게 권장된다. IBS-C에선 8μg을 하루 두 번 복용한다. 루비프로스톤을 복용한 CIC 환자는 위약과 비교해 4주 동안 자발적 장운동(spontaneous bowel movement, SBM) 빈도가 더 높았다.
루비프로스톤 복용 IBS-C의 환자는 위약과 비교해 전체 치료반응률이 더 좋게 나왔다. 치료반응은 중등도 증상의 경우 한 달 중 4주간 고통 완화 또는 상당한 정도의 한 달 중 2주간 완화(중등도 통증이 전혀 없거나, 아주 심각한 증상에 대한 보고가 3개월 중 2개월 이상 없거나)로 간주했다.
환자의 4% 이상에서 나타난 주된 이상반응은 오심(메스꺼움), 설사, 두통 순이다. IBC-C 환자는 메스꺼움, 설사, 복통, CIC 환자는 메스꺼움, 두통, 복통, 복부팽만감을 상대적으로 더 많이 호소했다. 이 약은 알려진 또는 의심되는 위장관 폐색이 있는 환자에게는 금기다.
이 약은 확고한 근거 아래 CIC 환자에게는 투여가 강력하게 권고된다. 반면 IBS-C 환자에서는 마땅한 약이 없는 상황이라 중등도의 근거 아래 강하게 추천된다.
시너지파마슈티컬스(Synergy Pharmaceuticals)가 미국에서 2017년 1월 CIC 치료 신약으로 허가받은 ‘트루랑스’(Trulance, 성분명 플레카나타이드 plecanatide, 국내 미시판)는 구아닐산 사이클라제-C(Guanylate cyclase-C, GC-C) 작용제다. 이후 IBS-C 적응증도 추가로 획득했다. 하루 한번 적당한 때 3mg을 음식과 같이 또는 무관하게 섭취해도 된다.
GC-C 작용제는 GC-C를 활성화해 물을 위장관으로 끌어 들여 대변을 부드럽게 하고 변이 자연적으로 장을 통과해 완하제로 작용한다. 장 운동을 더 규칙적으로 만드는 데 도움이 된다. 복부의 통증을 줄이고 배변을 더 자주 볼 수 있도록 유도한다.
플레카나타이드는 16개의 아미노산 서열로 이뤄졌으며 3번 Asp(아스파르트산)이 Glu(글루타민산)로 바뀐 것을 빼면 인간의 유로구아닐린(uroguanylin)과 구조적으로 거의 동일하다.
IBS-C에서 플레카나타이드 투여군은 위약 투여군에 비해 치료반응률이 훨씬 높았다. 최악의 복통(Worst abdominal pain, WAP)이 30% 이상 개선됐고 12주 중 6주 이상에서 완전 자발성 장운동(complete spontaneous bowel movements, CSBM)이 기저치 대비 1(주당 배변 횟수) 이상 증가했다.
CSBM의 객관적 반응(임상지표 충족)은 12주의 치료기간 중 적어도 일정 기간(CIC에선 9주, IBS-C에선 6주로 설정) 동안 CSBM 주간 빈도 비율이 3 이상이고, 기준선에서 1 이상 증가한 환자로 정의된다. 자발성 배변(SBM)은 배변 당일 또는 전일에 완하제, 관장, 좌약을 사용하지 않고도 배변이 이뤄진 것을 말한다. 건강하고 정상적인 배변 횟수는 하루 3번~1주에 3번으로 정해져 있다. 변을 밀어내는 게 어렵지 않을 정도로 단단하다면 양호한 변으로 간주된다.
또 CIC 환자에선 전체 CBSM 개선 반응자 중 상당수가 약효 지속성이 매우 높았다. 최근 4주 중 3주 이상 개선된 사람을 포함해 최근 12주 중 9주 이상 CSBM이 1 이상 개선된 사람 중에 상당수가 CSBM이 위약 대비 주당 3 이상 개선됐다.
설사는 가장 흔한 이상반응으로 환자의 2% 이상에서 발생했다. 이 약은 6세 미만 환자 및 기질적 위장관 장애가 확인되거나 의심되는 환자에게는 금기다. 만 6세부터 18세 이하의 연령대도 피하는 게 좋다. 나이가 어릴수록 탈수 증상으로 사망할 위험이 높다는 보고가 있다. 중등도의 근거에 따라 IBS-C의 전반적인 증상 개선을 위해 추천된다.
이 약에 앞서 2012년에 허가된 GC-C 작용제로는 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아이언우드파마슈티컬스(Ironwood Pharmaceuticals)가 개발 생산하는 ‘린제스’(Linzess 성분명 리나클로타이드 linaclotide)가 있다. CIC 및 IBS-C 치료제로 허가됐다.
CIC 환자는 하루 한번 적당한 때 72㎍ 또는 145㎍을, IBS-C 환자는 290㎍을 투여한다. 첫 식사 30분 전에 공복에 먹어야 한다.
IBS-C에서 리나클로타이드 투여군은 위약 투여군에 비해 치료반응률이 훨씬 높았다. 최악의 복통(Worst abdominal pain, WAP)이 30% 이상 개선됐고 12주 중 6주 이상에서 CSBM이 기저치 대비 1 이상 증가했다.
또 CIC 환자에선 두 가지 용량 모두에서 최근 4주 중 3주 이상 개선된 사람을 포함해 최근 12주 중 9주 이상 CSBM이 1 이상 개선된 사람과 CSBM이 위약 대비 주당 3 이상 개선된 사람이 상당히 더 많았다.
IBS-C 및 CIC 전체 환자의 2% 이상에서 나타난 부작용은 설사, 복통, 고창(鼓脹 flatulence), 복부팽만 등이었다. 린제스는 부작용으로 설사의 빈도가 트루랑스보다 다소 높다.
3가지 계열의 IBS-C 및 CIC 치료제
테가세로드(Tegaserod) 및 테나파노르(tenapanor)는 IBS-C 치료제로, 프칼로프라이드(prucalopride)는 CIC 치료제로 승인됐다.
노바티스의 ‘젤막정’(성분명 테가세로드 Tegaserod, 국내 시판 중지)는 5-HT4(세로토닌-4) 수용체 작용제로 장운동을 촉진한다. 65세 미만 IBS-C 환자에게 6mg을 하루 두 번 식후 30분 이후에 투여한다.
테가세로드는 투여 환자는 위약 대비 상당히 높은 비율이 치료반응을 보였다. 치료반응은 4주 중 2주 이상 완전이 증상이 가셨거나, 4주 내내 상당한 증상의 경감을 보인 것으로 정의됐다.
두통, 복통, 메스꺼움, 고창, 소화불량(dyspepsia), 어지럼증 등이 가장 흔한 이상반응으로 환자의 2% 이상에서 발생했다. 심근경색(MI), 뇌졸중, 장 허혈, 중증 신장장애, 중등도 또는 중증 간장애, 장폐색, 증상성 담석증, 오디괄약근 이상(sphincter of Odd dysfunction, SOD, 담즙이나 췌장액을 소장으로 보내주는데 쓰이는 괄약근 기능의 이상) 의심, 복부 유착, 테가세로드 과민성 등에는 금기다. 또 우울증의 임상적 악화와 자살 사고와 행동의 출현이 보이는지 모니터링해야 한다.
아델릭스(Ardelyx) 및 아스트라제네카의 ‘입스렐라정’(IBSRELA 성분명 테나파노르 tenapanor, 개발코드명 RDX5791, AZD1722, 국내 미시판)은 NHE3 억제제로 IBS-C 환자에 50mg을 하루 두 번 투여한다. 하루의 첫 식사와 마지막 식사에 바로 직전에 복용한다.
테나파노르를 받는 환자 중 상당히 높은 비율이 WAP이 30% 이상 개선된 동시에 12주 중 6주 이상 CSBM이 주당 1 이상 증가됐다. 환자의 2% 이상에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 설사, 복부팽만, 고창, 현기증 등이었다. 6세 미만 환자 및 알려진 또는 의심되는 기질적 위장관 장애 환자에게는 금기다. 만 6세부터 만 12세까지는 피하는 게 권고된다.
한국얀센의 ‘레졸로정’, 동화약품의 ‘레조트론정’, 녹십자의 ‘락사졸로정’ 등은 프루칼로프라이드 성분의 CIC 치료제다. 이 약과 루비프로스탄이 국내에서는 CIC에서 가장 흔하게 처방된다.
프루칼로프라이드는 5-HT4 수용체 작용제로서 국소적으로 작용하는 루비프로스톤과 달리 전신적으로 작용한다. 하루 1회, 2mg을 식사와 관계 없이 적당한 때에 복용할 수 있다. 신장장애가 심한 환자는 하루 1mg으로 용량을 낮춘다.
이 약은 위약 대비 12주 이상 CSBM이 3 이상 개선된 치료반응을 보인 환자의 비율이 더 많았다. 환자의 2% 이상에서 나타난 흔한 부작용은 두통, 복통, 메스꺼움, 설사, 복부팽만, 현기증, 구토, 고창(속 부글거림), 피로감 등이었다.
이 약에 과민반응을 보이는 환자, 장내 천공이나 폐색이 있는 환자에게는 금기다. 자살, 자살시도, 자살사고 등의 부작용이 보고됐기 때문에 이런 성향을 보이는지 감시해야 한다. 중등도 신뢰도의 증거를 바탕으로 CIC 증상을 개선하는 데 위약보다 효과적인 게 입증돼 강력하게 권고된다.
프루칼로프라이드는 세로토닌-4 수용체 작용제의 치명적인 심혈관 부작용 때문에 한국 등 대다수 국가에서 시판이 중단된 테가세로드(tegaserod)나 시사프라이드(cisapride)와 달리 세로토닌-4 수용체에 보다 선택적으로 작용하기 때문에 심혈관계 부작용이 줄어들어 안전하다.
의사들이 제안해볼 수 있는 대안치료제 … 장운동촉진, 골반저근육 이완 수준
이밖에 변비의 원인에 따라 의사는 다음과 같은 약물 중 하나를 제안할 수 있다. 화이자의 ‘싸이토텍정’(Cytotec 성분명 미소프로스톨 Misoprostol)은 합성 프로스타글란딘E1(prostaglandin E1) 유도체로 국내서는 위십이지장궤양 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 투여로 인한 위십이지장궤양 및 염증의 예방과 치료에만 쓴다. 그러나 미국 등에서는 장 운동을 촉진하는 자극제로서 변비에도 쓴다. 당신의 장이 더 빨리 움직이도록 자극제로 작용한다.
미소프로스톨은 산부인과에서 질정으로 사용되기도 한다. 용량에 따라 자궁 경부를 부드럽게 이완시키거나 자궁을 수축하는 작용이 있기 때문이다. 따라서 임신한 여성은 복용해서는 안 된다.
위·십이지장궤양의 치료에는 1회 200㎍을 1일 4회 4~8주간 식사 및 취침 시 복용한다. NSAIDs로 인한 위·십이지장궤양의 예방에는 하루에 2~4정을 식사 시 및 취침 전으로 나눠 1~2정씩 투여한다.
미국에서 콜히친/프로베네시드 복합제(Colchicine / probenecid)는 더 많은 배변을 유도한다는 전제 아래 변비에 투여한다. 원래 각각 항염증제, 요산배출 증가제로서 통풍 치료에 쓰이는 약들이다. 신장에 문제가 있는 사람에게는 권장되지 않는다.
보툴리눔톡신A는 대변을 부드럽게 하고 변을 보는 것을 덜 고통스럽게 한다. 골반저 기능장애(pelvic floor dysfunction)를 갖고 있는 사람에게 사용할 수 있다. 골반저근육이 원활하게 이완되지 못하면 배변이 어려워져 변비가 유발될 수 있다. 반대로 대변과 소변이 압박받아 대변의 누출 또는 잦은 소변이 초래될 수도 있다.
FDA 미승인 오프라벨 변비치료제 … 항진경제 및 SSRI 계열 항우울제 근거 약해
항경련제는 평활근 이완 작용으로 변비에 도움이 될 수 있다. 그러나 아직 IBS나 CIC에 허가되지 않았다. 히요시아민(Hyoscyamine)은 하루 최대 15mg을 투여한다. 디사이클로민(dicyclomne)은 하루 20~40mg을 적당량 투여한다.
이들 약은 단기적으로 증상을 개선한다. IBS의 치료제로서 유효성이나 이를 지지할 근거는 부족한 편이다. 가장 흔한 부작용은 시야혼미, 어지럼증, 구강건조 등이다. 이밖에 신뢰도가 낮은 근거에 입각해 변비에 추천되는 약으로는 오틸로늄(otilonium), 피나베리움(pinaverium), 히요신(hyoscine), 시메트로피움(cimetropium), 드로타베린(drotaverine) 등이 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 제제인 플루옥세틴(Fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram) 등이 IBS에 투여될 수 있으나 근거는 빈약한 편이다. 마음의 긴장을 누그러뜨려 변비와 그로 인한 통증을 개선한다는 기전이다.
이들 3가지 약은 각각 하루에 20mg, 10~50m, 20~40mg을 투여한다. 가장 흔한 부작용은 오심, 불면, 설사, 변비, 성욕감퇴, 사정 능력 감소, 체중증가 등이다. 부작용 때문에 의사의 허락 아래 제한된 용량이 투여돼야 한다. 비보험(오프라벨) 처방이면 환자의 본인 부담이 늘어날 수 있다.
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