세계 3대 암 학술대회에 들어가는 2021년 미국암연구협회(The American Association of Cancer Research, AACR)의 가상 연례회의가 지난 9일부터 열려 오는 14일 폐막한다. 이 학술대회는 전형적으로 의료 행태를 바꾸는 큰 임상시험보다는 초기 연구와 임상 치료에 중점을 둔다. 올해는 양면에서 약간의 포인트가 있었다.
새로운 면역항암제와 유망한 세포치료제의 데이터가 공개됐고, 사노피가 2019년 신톡스(Synthorx)를 인수하면서 도입한 파이프라인의 특장점이 부각됐다. 릴리는 KRAS억제제에 두 번째 도전한 게 눈에 띄었다. 브리스톨마이어스스큅(BMS)은 옵디보를 초기 암 치료제로 밀어붙이는 모습을 과시했다.
면역관문 억제제에 던져진 새로운 도전, 항 TIGIT 항체 주목
면역관문 억제제로 알려진 면역항암제로는 광범위하게 암 치료법을 변화시켰다. 그러나 상당수 환자들이 여전히 치료의 혜택을 받지 못하고 있으며, 이를 타개하기 위해 제약사들이 수년간 면역항암제와 다른 계열의 항암제를 병용했으나 혼란스런 결과만을 얻었다. 지금까지 가장 성공적인 것들은 면역항암제와 구식 화학요법제의 병용요법이다.
그러나 새로운 접근 방식이 계속해서 등장하고 있다. 빠르게 인기를 얻은 한 가지 방법은 TIGIT라고 불리는 단백질을 차단하는 약물 종류를 포함한다.
면역관문 억제제처럼 TIGIT 표적 약물도 암세포가 면역체계를 회피하기 위해 종양단백질을 사용하는 것을 차단한다. 이는 면역반응을 촉진시켜 다른 약의 효과를 높이는 데 도움이 될 수 있다.
로슈 및 미국 머크(MSD)의 TIGIT 차단제는 각각 면역관문 억제제와 짝을 이루었을 때 좋은 가능성을 보였다. 로슈의 TIGIT 표적 항체인 티라골루맙(tiragolumab)은 PD-L1 차단제인 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab) 병용요법으로 올 1월 4일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 전이성 또는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 1차 요법제로 혁신치료제 지정(BTD)을 받았다.
MSD의 TIGIT 표적 항체인 비보스톨리맙(Vibostolimab, MK-7684)과 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab) 병용요법은 전이성 비소세포폐암(NSCLC)에서 작년 9월 소개된 1b상 결과 안전성과 항종양 효과를 입증했다.
이번 AACR에서 벨기에 아이테오스스테라퓨틱스(iTeos Therapeutics)는 EOS-448로 명명된 항TIGIT 항체의 초기 연구결과를 내놓았다.
단독 투여결과 이 신물질은 키트루다에 저항하는 흑색종을 가진 한 환자에서 부분반응(PR)을 보였다. 고형종양이 발달한 다른 9명은 병변안정(SD)을 달성했다. 가장 심한 부작용은 두드러기와 조직적 염증반응이었다.
SVB리링크 애널리스트인 다이아나 그레이보슈(Daina Graybosch)는 “투자자들의 기대가 컸기 때문에 몇몇은 실망했을 것”이라며 “그럼에도 불구하고 결과는 다른 TIGIT 차단제들에서 보고된 것과 유사하다”고 말했다.
CAR-T 치료제를 잇는 NK세포 기반 치료제의 ‘이른 약속’
지난 10년 동안 백혈병이나 림프종과 같은 일부 진행성 혈액암 환자에서 세포치료제는 실행 가능한 방법으로 부상했다. 그러나 이른바 CAR-T 치료제의 적용 범위는 여전히 제한돼 있고, 연구자들은 1세대 치료법의 개선을 추구하면서 다른 종류의 세포를 시험하기 시작했다.
선도적인 접근 방식에는 CAR-T 치료에 사용되는 T 세포 대신 유전적으로 변형시킨 자연살해(NK)세포가 포함된다. NK세포는 외부 침입자에 대한 인체의 첫 번째 방언선의 일부다.
페이트테라퓨틱스(Fate Therapeutics), 엔카르타테라퓨틱스(NKarta Therapeutics) 등 생명공학기업이 개발 중인 이 개념은 빅파마들의 관심을 끌었다.
MD앤더슨암센터에서 개발된 NK세포 기반 치료 프로그램에서 도출된 초기 데이터는 비호지킨 림프종 환자들에게 고무적인 반응을 일으켰다. CAR-T 치료제에 나타나는 심각한 부작용도 없었다. 이 치료법은 제대혈(Cord Blood)에서 추출한 세포를 사용하는데, 이는 필요할 때 언제든지 기성형 제품으로 공급될 수 있음을 의미한다.
이번 AACR에서는 더 유망한 뉴스가 발표됐다. 아피메드(Affimed)는 4명의 림프종 환자를 대상으로 한 초기 임상에서 NK세포 기반 치료제와 그 효과를 상승시켜줄 실험용 항체 약물과 병용하는 치료를 받았다. 적어도 4개, 최대 14개 정도의 다른 약을 투여했음에도 불구하고 병이 진행된 환자들이었다. 이들은 모두 치료반응을 보였고 2명은 관해에 도달했다.
투자기관인 제프리스(Jefferies)의 분석가인 마우리 레이크로프트(Maury Raycroft)는 “이러한 치료반응들이 얼마나 오래 지속될지는 분명하지 않지만, 단아한 잠재력(효과)와 기성품 NK세포 치료법에 대한 개념증명 가능성을 뒷받침한다”고 말했다.
사노피가 인수한 신톡스, IL-2 제제 해결책 모색할까
제약회사들은 수 년 동안 면역반응을 높이고 낮출 수 있는 가능성을 가졌으나 매우 독성이 강할 수 있는 염증성 단백질인 IL-2의 암 퇴치 잠재력에 흥미를 갖고 개발해왔다.
그 중 유전자재조합 IL-2(recombinant human IL-2, rIL-2)인 영국 클리니젠(Clinigen)의 프로류킨주(Proleukin, 성분명 aldesleukin, 신장세포암치료제, 2019년에 원개발사 노바티스로부터 판권 인수)는 1990년대에 등장해 지금까지 처방되고 있으나 연속 5일 정맥주사 투여하는 부담과 혈관누출증후군(vascular leak syndrome, VLS, 혈관에서 체액이 흘러나와 주변 조직에 부종 발생)이란 심각한 부작용을 안고 있다.
새로운 IL-2 의약품들은 이러한 한계를 극복하는 것을 목표로 삼고 제약사들의 잠재적인 병용 약물로 관심을 끌고 있다. 예를 들어 넥타테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)는 자사의 벰페갈데스류킨(bempegaldesleukin, 코드명 NKTR-214, 약칭 bempeg)과 브리스톨마이어스스큅(Bristol-Myers Squibb, BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)를 병용하는 3상 임상을 진행 중이다. 조만간 판독 결과가 나올 전망이다.
넥타는 옵디보의 라이벌인 MSD의 키트루다와도 제휴를 맺었다. 올해 2월 두경부편평세포암(SCCHN) 환자를 대상으로 벰페갈데스류킨과 키트루다를 병용하는 2/3상 시험을 진행키로 했다.
앨커미스(Alkermes)도 IL-2 유전자재조합 변이체인 넴바류킨(Nemvaleukin, 코드명 ALKS-4230)과 MSD의 ‘키트루다’를 병용해 3상 임상을 진행 중이다. 2020년 9월 열린 유럽임상종양악회(ESMO)에서 발표된 내용에 따르면 넴바류킨은 흑색종에 단독투여시 33%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 키트루다와 병용하면 난소암에서 23%의 ORR을 나타냈다. 기존 IL-2 치료제인 프로류킨의 부작용을 극복할 수 있을 것으로 기대를 모았다.
2019년 이후 미국 머크(MSD)와 사노피는 각각 IL-2 치료법을 개발해왔다. MSD는 지난 2월 25일 매사추세츠주 워터타운 소재 자가면역질환 치료제 개발사 판디온테라퓨틱스(Pandion Therapeutics, 나스닥 PAND)를 18억5000만달러에 인수키로 했다. 이 회사의 선도약물은 ‘PT101’로 면역체계가 신체를 공격하는 것을 막는 조절 T세포를 선택적으로 활성화도록 설계된 단백질 백본(backbone)에 유전자재조합한 인터루킨-2(IL-2) 뮤테인(mutein, 아미노산 조작 단백질, 변이 단백질)을 결합했다.
사노피는 2019년 12월 9일 25억달러를 들여 신톡스(Synthorox)를 인수했다. 이번 AACR에서 이 회사의 근간인 유전자 재조합 IL-2 제제(THOR-707)의 첫 번째 임상 데이터를 내놓았다.
하지만 결과는 약간의 의구심을 남긴다. 진행성 전이성 고형종양을 가진 45명의 환자 중 3명이 부분반응을 보였다. 그나마 2명은 키트루다를 같이 투여받아 THOR-707의 혜택을 구별하기 어렵게 만들었다. 완전반응을 보인 사람은 아무도 없었다. 그럼에도 불구하고, 혈관누출증후군이 일어나지 않은 것에 위안을 삼고 있다. 사노피는 용량을 높여 임상을 진행 중이다.
이에 대해 증권투자기관인 스티펠(Stifel) 분석가 벤자민 버넷(Benjamin Burnett)은 “넥타테라퓨틱스의 IL-2 제제는 치료반응이 심화되는 과정의 초기 추세에 있다”고 평가했다. THOR-707과 관련해서는 “다른 IL-2 약물과 일치하는 형태로 활성을 띠는 것처럼 보인다”고 말했다.
릴리가 KRAS 변이 억제제의 경쟁자로 다시 부상하다
지난해 릴리는 KRAS라는 유전자에 돌연변이가 있는 암을 치료하는 약을 개발하는 데 있어 암젠을 발빠르게 뒤따라온 몇몇 회사 중 하나였다.
수십년 동안 생물학과 생화학이 발전해왔지만 종양과 관련 가장 흔하게 변화된 유전자 중 하나인 KRAS를 목표로 이를 억제하는 효과적인 방법은 개발되지 못했다.
암젠은 현재 소토라십(Sotorasib)이란 KRAS 억제제로 선두를 점하고 있다. 릴리, 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics), 베링거인겔하임, 존슨앤드존슨 등이 경쟁 치료제를 내놓고 이를 능가하기 위해 애쓰고 있다.
그러나 릴리의 첫 시도는 지난해 7월 KRAS 차단제 신약후보가 1상 시험에서 예기치 못한 독성으로 인해 중단되었다고 발표하면서 조용히 끝났다. 9개월 후, 릴리는 이번 AACR에서 LY3537982로 두 번째 도전한 내용을 상세히 기술하면서 경쟁 대열로 귀환했다. 전임상시험 결과 암젠의 소토라십과 미라티의 KRAS G12C 억제제 항암 신약후보인 아다그라십(Adagrasib, 코드명 MRTX849)보다 효과가 뛰어날 수 있음을 시사했다.
릴리의 항암제 개발 최고의학책임자인 데이비드 하이먼(David Hyman)는 첫 번째 분자에서 연구를 끝내게 만든 독성 문제를 해결했고 이를 초월하는 성과를 이뤄냈다고 말했다. 그는 “우리의 노력이 지난 연구와 달랐던 유일한 게 표적 이외의 독성을 해결하는 것이었다면 이번 프로그램을 발전시키지 못했을 것”이라고 강조했다. 이어 “이 프로그램을 발전시키기로 결정한 것은 총체적인 데이터 패키지를 얻기 위한 것으로, 지난 번 프로그램과 비교하면 우리가 발견한 효용성 향상이 가장 잘 드러났다”고 말했다.
그럼에도 불구하고, 그는 전임상시험 결과가 더 효과적이고 안전한 약으로 전환될 수 있음을 보여주지 못할 수 있다고 덧붙였다. 이 질문의 대답은 올해 연말에 시작될 1상 연구에 달려 있다.
초기 암 대상 면역요법제의 효과와 관련 이슈의 해답은?
이미 진행된 폐, 피부, 기타 장기의 종양을 치료하기 위해 키트루다, 옵디보, 티쎈트릭 등 이미 승인된 면역요법제들이 터를 잘 닦아놨다.
그러나 제약사들은 현재 종양을 제거하기 위한 수술 전이나 수술 후, 환자의 초기 단계에서 면역항암제를 시험하는 것에 깊이 몰두하고 있다. 예를 들어 키트루다와 옵디보는 초기 피부암에서 승인됐다. MSD와 BMS 등은 다른 종양 유형에서도 비슷한 승인을 받기 위해 노력하고 있다.
이번 AACR에서, BMS는 수술 전에 치료된 비소세포폐암 환자들을 대상으로 한 3상 결과를 소개했다. 초기 비소세포폐암에서 옵디보와 화학요법제를 병용한 환자 중 24%가 병리학적 완전반응을 보였다. 이들은 수술로 암을 제거한 후 조직에 암의 흔적이 발견되지 않았다. 반면 화학요법만 받은 환자는 2.2%에서 이런 결과가 나왔다.
그러나 FDA는 더 많은 것을 기대할지도 모른다. FDA는 지난 3월말 유방암의 수술 전과 수술 후에 키트루다를 사용하게 해달라는 MSD의 적응증 확대 신청을 거절하고, 더 많은 자료를 요구했다. FDA 자문위는 지난 2월 만장일치로 수술 전 초기 유방암에 키트루다를 사용하는 것은 임상적 이점이 확인되지 않았다며 더 오래된 결과가 나올 때까지 승인을 보류하기로 했다. 반면 MSD는 조직 샘플에서 유방암 조직이 발견되지 않았다는 것을 바탕으로 승인을 기대했지만 거부당했다.
MSD는 면역항암제가 표준치료제보다 더 오래 초기 유방암 재발을 막을 수 있을지 알지 못하고, BMS 역시 이에 자신할 수 있는 답을 갖고 있지 않다.
존스홉킨스의 연구원이자 폐암 전문가인 패트릭 포드(Patrick Forde) 박사는 몇몇 연구가 병리학적 완전반응과 비소세포폐암 환자의 생존의 ‘관련성’을 시사했다고 말했다. 역사적으로, 단독 화학요법은 이들 환자에서 중앙값 4%의 병리학적 완전반응을 보이는 데 옵디보는 추가적인 개선을 이룬 것으로 보인다고 말했다. 이어 “개인적으로 면역항암제는 희망적이고 화학요법제와의 격차가 매우 크다”며 “데이터가 더 성숙해지면 그 질문에 답할 수 있게 될 것”이라고 덧붙였다.
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