- 연내 중국 外에서 NSCLC 및 식도암 승인신청 가능 전망 … ‘키트루다’ ‘옵디보’와 차별화가 관건
노바티스가 올 1월 중국의 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)으로 6억5000만달러의 선불금을 주고 도입한 PD-1 억제제 티스텔리주맙(Tislelizumab)이 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 사망위험을 크게 낮췄다.
베이진은 지난 9일부터 오는 14일까지 가상으로 치러지는 미국암연구협회(American Association for Cancer Research, AACR) 2021년 연례회의에서 티스렐리주맙 단독 투여가 일반적으로 사용되는 화학치료제 도세탁셀(Docetaxel)과 비교해 1~2차의 전신요법 후에 진행된 NSCLC 환자의 사망위험을 36% 줄였다고 밝혔다.
이 약은 중국에서 ‘바이즈안’(Baize’an) 브랜드로 재발성 불응성 전형적 호지킨성림프종(classical Hodgkin lymphoma, cHL), 전이성 요로상피암(방광암) 적응증을 승인받았지만 글로벌에서는 아직 허가받은 게 없다.
다만 긍정적인 방향으로 상황이 돌아가 중국 밖에서 입증 자료를 보강하면서 이번 AACR에 첫 번째 세계적인 중추적 임상(3상) 성공 내용을 상세히 기술했다.
티스렐리주맙 투여군은 생존기간 중앙값은 17.2개월로 도세탁셀 투여군 11.9개월에 비해 오래 살았다. 예상대로 PD-L1의 발현 수준이 높은 환자일수록 사망 위험이 감소해 최고 48%에 달했다.
노바티스는 2021년 말 이전에 비소세포폐암과 식도편평세포암에 대한 중국 외 시장에서는 처음으로 티스렐리주맙의 신약승인신청이 이뤄질 것으로 기대한다고 밝혔다. 지난달 중국에서 NSCLC 2차 치료제로 신약승인신청이 받아들여졌다.
과거에 치료 경험이 있는 NSCLC 환자를 대상으로 한 FDA 승인은 특정 적응증에서 시장에 진출한다는 기회의 관점보다는 상징적인 이정표로서 더 중요할 수 있다. 현재 기존 치료제로 효과를 보지 못했던 환자들의 표준치료는 미국 멐크(MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 화학요법제의 병용이다. 티스렐리주맙으로 진행 중인 Rationale 303 임상에서는 과거에 PD-1/L1 항암 면역치료제를 투여한 환자는 제외됐다.
키트루다가 1차 치료제로 강한 입지를 굳힌 만큼, 티슬리맙의 관련 경쟁자는 NSCLC의 2차 치료제인 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)다. Rationale 303에 해당하는 옵디보 관련 연구는 없지만, 편평성과 비편편성 NSCLC에 대한 옵디보의 2차 치료제 적응증은 각각 Checkmate-017과 CheckMate-057 시험에 기초했으며, 두 가지 모두 옵디보를 도세탁셀에 비교했다.
이 두 연구에서 옵디보는 이전에 치료경험이 있는 비편평성 NSCLC를 가진 환자에서 사망 위험을 27%, 편평성 NSCLC 환자의 2차 치료제로서 41%까지 줄일 수 있음을 보여줬다.
옵디보 임상과 티스렐리주맙의 임상은 직접 비교될 수 없는데, 서로 다른 모집단을 등록시켰기 때문이다. 예를 들어 Rationale 303은 EGFR 또는 ALK 돌연변이를 가진 환자들을 받아들이지 않은 반면 CheckMate-057은 수용했다. Rational 303은 또 미국에서 환자를 등록받지 않았다.
베이진은 지난 1월말 과거에 치료받은 NSCLC 외에 2차 글로벌 3상 시험인 Rational 302에서도 티스렐리주맙이 화학치료제보다 과거에 치료받은 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 식도편평세포암(ESCC) 환자들이 더 오래 살 수 있도록 도왔다고 말했다. 그 결과에 대한 자세한 내용은 비밀에 부쳐져 있다. ESCC의 평균 생존기간은 8~10개월, 예상 5년 생존율은 5% 미만이다. 식도암은 티스렐리주맙이 호지킨림프종·요로상피암·비소세포폐암에 이어 4번째로 긍정적인 3상 결과를 보인 암종이다.
식도암 적응증을 승인받는다면 티스렐리주맙은 2차 치료제로서 키트루다 및 옵디보와 티스렐리주맙이 맞붙게 된다. 키트루다는 지난달 식도암 1차 치료제로 저변을 넓혔다. 옵디보는 화학요법제와 또는 BMS의 CTLA4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙 ipilimumab)와 병용하는 요법으로 2차 치료제로 승인받았다.
뚜렷한 효능이나 안전성이 확보되지 않으면 노바티스와 베이진은 기존 두 PD-1 억제제의 시장점유율을 잠식하는 데 어려움을 겪을 전망이다. 티스렐리주맙이 서구에서 만들어진 면역관문 억제제와 경쟁할 수 있는 포인트는 결국 가격이다.
현재 중국에서 올 3월부터 적용된 티스렐리주맙의 연간 보험약가는 약 7만4100위안(1만1300달러)에 달한다. 옵디보는 건강보험이 적용되지 않을 경우 환자에 지원하는 금액을 제하고 약 11만600위안(1만6900달러)의 비용이 든다. 노바티스는 북미, 유럽, 일본, 러시아 시장의 티스렐리주맙 판권을 갖고 있다. 베이진은 2019년 10월 8일 베이진코리아를 설립하고 티스렐리주맙과 ‘브루킨사’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib) 두 품목으로 한국 시장에 직접 진출할 채비를 갖추고 있다.
티스렐리주맙의 경우 국내서 전이성 방광암으로 1/2상 임상을 진행해 작년 5월에 완료했다. 티스렐리주맙은 시트라바티닙(Sitravatinib)과 병용해 서울대병원에서 2차례 화학요법 후 재발한 담도암 환자를 대상으로, 프루퀸티닙(Fruquintinib)과 병용해 서울대병원·분당서울대병원·서울아산병원에서 위암·결장직장암을 대상으로 임상 중이다. 글로벌 임상이 아니고 한국내 임상이어서 한국에 대한 선별적 진출 의지를 반영한 것으로 보인다.
브루킨사는 자체 발굴한 소분자물질 BTK 억제제로 2019년 11월 중국 제약사로는 처음으로 미국 식품의약국(FDA) 신약 승인을 받았다. 티스렐리주맙은 암종에 따라 달라지긴 하지만 약가가 키트루다나 옵디보의 15~25% 수준이어서 올해나 내년에 한국시장에 침투할 경우 상당한 경쟁력을 갖출 것으로 보인다. 티스렐리주맙은 2019년 12월 중국에서 허가돼 지난해 3월 시장에 진입한 이후 작년 말까지 1억336만달러(약 1100억원)의 매출을 올렸다. 지난해 4분기 매출만 6348만달러(약 700억원)였다.
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