- 2021 AACR에서 가능성 입증 발표 … 기존 NSCLS·갑상선암 외 12개 암종 32명에서 47% 효과
릴리의 개발한 세계 최초의 RET(rearranged during transfection) 유전자 변이 또는 유전자 융합 표적 경구용 항암제 ‘레테브모’(Retevmo 성분명 셀퍼카티닙 selpercatinib) 캡슐제가 ‘암종 불문 항암제’(tumor-agnostic therapy)의 반열에 오를 것으로 기대되고 있다.
암종 불문 항암제란 종양이 발생한 부위가 아닌 암 발생과 관련된 바이오마커를 기준으로 암을 억제하는 항암제를 말한다. 차세대 유전자분석(NGS) 기술 발달로 바이오마커 확인이 쉬워짐에 따라 생긴 개념으로 ‘바이오마커 유도 치료제’ (Biomarker Guided Drug)로도 불린다.
레테브모는 릴리가 2019년 1월 80억달러를 들여 인수한 록소온콜로지(Loxo Oncology)가 개발했다. 작년 5월 8일 성인의 전이성 RET 융합 양성 비소세포폐암(metastatic RET fusion-positive NSCLC), 12세 이상의 진행성 또는 전이성 RET 변이(advanced or metastatic RET-mutant) 갑상선수질암(甲狀腺髓質癌, medullary thyroid cancer, MTC), 방사성 요오드 치료에 더 이상 반응을 나타내지 않거나 적합하지 않은 12세 이상의 진행성 또는 전이성 RET 융합 양성 갑상선암 등 3가지 유형의 암에 대한 적응증을 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가받았다.
릴리는 지난 9일부터 오는 14일까지 가상으로 치러지는 미국암연구협회(American Association for Cancer Research, AACR) 2021년 연례회의에서 레테브모가 RET 변이를 보이는 여러 암종에서 치료 가능성을 확인했다고 발표했다.
1/2상 연구에서 레테브모는 RET 유전자 양성 환자의 폐와 갑상선이 아닌 다른 신체 부위에서 유래한 암환자의 47%에서 종양을 수축시켰다. 평균 13개월의 추적조사 결과에서도 이 약은 여전히 절반 이상의 환자들에게 혜택을 줬다.
이 새로운 데이터는 지난해 5월 RET 이상을 가진 비소세포폐암과 갑상선암 환자를 대상으로 한 1/2상 Libretto-001에서 추가로 도출됐다. 당시 레테브모는 144명의 비소세포폐암 환자와 27명의 갑상선암 환자에서 종양 수축 결과를 보여줬다.
이번 2021 AACR에서 공개된 47%의 종양반응률은 RET 변이가 있는 12개의 독특함 암 유형을 가진 32명의 환자에게서 얻은 것이다. 환자의 60% 이상이 표적치료에 잘 반응하지 않은 치료 내성 위장관암을 갖고 있었다.
이에 따라 릴리는 새 데이터를 기반으로 FDA와 논의해 레테브모를 암 위치에 관계없이 치료할 수 있는 항암제로 승격시킬 수 있는지 모색하겠다고 밝혔다. 그러나 FDA가 이런 개념을 받아들일지는 불확실하다.
미국 텍사스의 MD앤더슨암센터의 비벡 수비아(Vivek Subbiah) 의학박사는 “RET 암은 드물지만 NSCLC 및 갑상선암에서 주로 발생한다”며 “약 3년 만에 소수의 해당 환자를 모집했다는 자체가 이 암이 유전적으로 희소하고 환자 식별도 어려움을 말해준다”고 설명했다.
반면 릴리의 최고의학책임자인 데이비드 하이먼(David Hyman)은 “레테브모에 치료반응을 보인 사람들의 암 유형이 다양한 게 고무적”이라며 “전반적인 반응의 일관성은 허가 통과 관점에서 매우 만족스럽다”고 자평했다.
릴리는 Libretto-431 및 Libretto-531 임상시험을 시행해 각각 NSCLC 및 갑상선암에서 레테브모의 효과를 확인 중이다. 레테브모의 NSCLC 임상연구는 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 면역항암제인 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)의 병용 여부와 상관없이 화학요법과 효과를 비교 중이다. 갑상선암에서는 레테브모를 엑셀릭시스(Exelixis)의 티로신키나제 억제제(TKI) ‘카보메틱스’(Cabometyx, 성분명 카보잔티닙 Cabozantinib) 및 사노피의 ‘카프렐사’(Caprelsa, 성분명 반데타닙 vandetanib) 병용요법과 비교하고 있다.
레테브모와 같은 계열 라이벌인 로슈 및 블루프린트(Blueprint Medicines)의 ‘가브레토’(Gavreto, 성분명 프랄세티닙 pralsetinib, 코드명 BLU-667)는 갑상선암 및 NSCLC에서 3 상 시험을 진행 중이다.
릴리는 수술 또는 방사선치료 후 레테브모를 투여하면 초기 단계 RET 융합 양성 NSCLC가 재발하는 것을 막을 수 있는지 여부를 평가하기 위해 Libretto-432 3상 임상을 막 시작했다.
한편 암종 불문 항암제는 여러 계열에서 창출됐거나 탄생을 준비 중이다. 암젠의 소토라십(sotorasib)과 미라티의 아다그라십(adagrasib)은 KRAS G12C 변이 비소세포폐암에 첫 FDA 허가를 경쟁하고 있다.
KRAS 변이는 다양한 암종에서 발견되는 유전자이지만 표적하기 어려운 특성을 가졌다. 암젠은 CodeBreaK 100 연구 1상을 통해 다양한 암종에서 소토라십의 효과를 확인했다. 1상에는 총 129명이 참여했고, 비소세포폐암 59명, 대장암 42명, 기타 암 28명이 포함됐다.
MSD의 키트루다는 가장 먼저 FDA로부터 종양 유형에 관계없이 쓸 수 있는 치료제로 허가받았다. 현미부수체불안정성 고발현(microsatellite instability-high, MSI-H) 또는 DNA복제실수교정결핍(mismatch repair deficient, dMMR) 고형 종양에 허가받은 바 있다. 또 종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)을 기반으로 과거에 치료를 받았던 환자에게 사용할 수 있는 암 치료제로 허가받았다.
바이엘의 ‘비트락비’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib)와 로슈의 ‘로즐리트렉’(Rozlytrek, 성분명 엔트렉티닙 entrectinib)은 NTRK(neurotrophic tyrosine receptor kinase) 유전자 융합을 보유한 모든 고형암 환자 치료제로 허가받았다.
비트락비는 록소온콜로지가 개발했으며 2018년 11월 FDA 승인을 받았다. 절제불가능한 전이성 고형암 중 NTRK 유전자융합(neurotrophic receptor tyrosine kinase gene fusion)이 있는 종양을 대상으로 하고 있다. 이 약은 스탬포드, 록소온콜로지, 바이엘이 공동 개발했으나 2019년 2월 전세계 판권이 바이엘로 넘어갔다. 로즐리트렉은 2019년 8월에 FDA 허가를 얻었다.
NTRK 유전자가 인접한 다른 유전자와 섞이게 되는 NTRK 유전자융합은 25종의 다양한 암종에서 발견된다. 소아 섬유육아종의 91%이상에서, 갑상선암의 2~12%에서, 아동의 중증 신경교종(high-grade gliomas)의 10%에서 발견된다. 이밖에 육종, 결장암, 교모세포종(glioblastoma), 두경부암, 폐암 등에서 3% 미만으로 나타난다. 모든 고형암을 통틀어 1% 안팎에서 발견된다.
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