- MDM2 억제제로 올 하반기 지방육종 3상 및 고형종양 2상 진행 … 내년초엔 내막육종 2상
미국 캘리포니아 뉴워크(Newark)에 위치한 레인테라퓨틱스(Rain Therapeutics, 나스닥 RAIN)는 지난 2일(현지시각) 1억달러 규모의 상장에 성공했다고 발표했다.
이 회사는 지난해 9월 다이이찌산쿄로부터 구입한 경구용 MDM2(double minute 2) 억제제 계열 항암제 파이프라인(밀라데미탄, Milademetan, 개발 코드명 RAIN-32 또는 DS-3032)을 중추적인 임상 단계로 발전시켜나갈 예정이다. 이 항암제는 1상을 마쳤고, 이번 IPO 유치 자본금으로 올 하반기에 지방세포에서 발생하는 지방육종(liposarcoma)에 대한 3상과 고형종양에 대한 2상을 진행할 계획이다. 또 2022년 초에 내막육종(intimal sarcoma) 2상 연구에도 투자할 예정이다.
레인은 MDM2 유전자가 증폭되는 지방육종과 기타 고형종양의 하위 유형에서 “의미있는 항종양 활성”을 보여주는 1상 데이터를 기반으로 다이이찌로부터 이 신약후보를 도입했다. 작년 9월 당시 레인은 중추적 임상시험으로 진입하는 신약의 여정을 지원하기 위해 6300만달러의 시리즈 B를 시행했다.
많은 암을 유발하는 유전자인 MDM2(p53의 ubiquitin E3 ligase)는 새로운 표적은 아니지만 처음 개념이 나올 당시에는 이해하기 어려운 것이었다. MDM2가 결합효소로서 p53과 결합(binding)해 p53의 유비퀴티네이션(ubiquitination, 유비퀴틴과 결합)을 유도하면 p53이 활성화되면서 세포자살(단백분해)을 일으킨다.
반면 MDM2가 과발현돼 p53과 상호작용(interaction)하면 p53이 세포핵 바깥으로 밀려나거나, 표적 DNA에 대한 결합(접근)할 수 없어 p53의 전사인자로서의 기능이 무력화된다.
1996년 발표된 MDM2-p53 상호작용 구조와 관련한 논문은 연구자들이 두 단백질의 상호작용(암의 발생과 진행)을 방해할 수 있는 새로운 작은 분자(항암제)를 찾도록 자극했다. MDM2-p53의 단백질-단백질 간 상호작용의 차단은 MDM2에서 p53을 해방시켜 야생형 p53의 종양억제 기능을 회복시킬 수 있다. 자연형(야생형)에서 p53은 50%가량에서 변이가 일어나 사실상 종양억제 기능을 못한다.
암젠, 미국 머크(MSD), 노바티스, 로슈, 사노피와 같은 몇몇 회사들은 모두 이 분야에서 임상시험을 시작했지만 이런 노력들은 대부분 세월이 흐르면서 시들해졌다. 반면 다이이찌를 포함한 일부 회사들은 이 프로그램을 계속 추진했다. 다이이찌는 RAIN-32의 혈소판 관련 부작용을 연속 복용에서 간헐적 복용으로 전환함으로써 해결했다.
레인테라퓨틱스는 경구용 MDM2 억제제인 RAIN-32 외에 2020년 7월 드렉셀대(Drexel University)에서 도입한 합성치사(Synthetic Lethality) 프로그램을 개발하고 있다. 합성치사란 두 개 이상의 변이(결함) 유전자가 동시에 활성화됐을 때 세포자살을 일으켜 암세포 등이 소멸되는 항암 기전이다. 반면 여러 유전자 중 하나만 돌연변이를 일으키면 합성치사가 이뤄지지 않는다. 또는 후생학적 변화(epigenetic alterations)나 특정 약물에 의해 특정 유전자가 변이된 경우에도 합성치사가 실행되지 않는다.
레인의 합성치사 기전 치료제는 DNA 손상 복구(DNA Damage Response, DDR) 경로에 관여하는 RAD52과 PARP1을 억제해 합성치사를 유도한다. 쉽게 말해 손상된 세포를 어설프게 복구하는 과정에서 암이 생기는 것을 막는다. 레인이 증권거래소에 제출한 보고서에 의하면 유방암, 난소암, 전립선암에 효과가 있을 것으로 전망되는 접근법이다.
레인은 2022년 임상개발을 리드할 선도 신약후보물질 선정을 희망하고 있으며 같은 해 하반기에 조기 데이터가 도출될 것으로 예상된다고 보고서를 통해 밝혔다.
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