- 위약 대비 15주차 6MWD 21.99m 증가 … 초기 및 중증 ILD 환자의 15%, 86%서 발병
미국 메릴랜드주 실버스프링(SILVER SPRING) 소재 유나이티드테라퓨틱스(United Therapeutics Corporation)가 개발한 ‘타이바소’(Tyvaso 성분명 트레프로스티닐 treprostinil) 흡입용 액제가 지난 1일 간질성(間質性) 폐질환 연관 폐동맥고혈압(pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease, PH-ILD, 세계보건기구 그룹 3분류) 적응증으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득했다.
이 약은 2009년 7월 폐동맥고혈압(PAH, 세계보건기구 1분류) 환자의 운동능력 향상을 위한 치료제로 첫 허가를 받았다. 이어 2020년 8월 PH-ILD 적응증 추가를 위해 보충적 신약승인신청서를 FDA에 제출했다.
한편 노스캐롤라이나주 모리스빌(Morrisville)에 소재한 리퀴디아테크놀로지(Liquidia Technologies)가 개발하고 있는 건조분말형 흡입형 치료제인 ‘LIQ861’는 지난해 11월 24일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)로부터 반응종결서신(complete response letter, CRL)을 받고 승인을 거절당했다.
이 신약후보는 트레프로스티닐 성분의 건조 분말 형태를 흡입해 폐로 깊게 보내도록 설계돼 있다. 사용하기 편하고, 사이즈는 손바닥만 한 휴대용 건조분말흡입기(dry powder inhaler, DPI)로 개발됐으나 생산 공정 준비 하자로 허가가 지연됐다.
트레프로스티닐은 프로스타사이클린(prostacyclin)의 일종인 프로스타글란딘 계열의 PGI₂ 유사물질 합성제다. 정맥주사제로는 ‘Remodulin’, 경구용으로는 ‘Orenitram’, 일반 흡입제로는 ‘Tyvaso’가 오리지널 브랜드이며 폐동맥고혈압 치료제로 쓰인다. 폐동맥 및 전신동맥의 혈관을 직접적으로 확장해 폐동맥 압력을 낮추고 심박수 변화를 최소화하면서 전신의 산소 공급을 개선하고 심장 출력을 증가시킨다.
매사추세츠주 보스턴 소재 브리검여성병원의 애런 왁스먼(Aaron Waxman) 폐혈관계 질환 프로그램 책임자 겸 ‘INCREASE’ 임상시험 운영위원장은 “간질성 폐질환의 합병증으로 폐동맥고혈압을 함께 앓고 있는 성인 환자는 숨참 증상이 증가하는 데다 운동 지구력(exercise tolerance)이 취약하고, 사망률이 높아지고 삶의 질이 떨어지는 전형을 보인다”며 “지금까지 이런 환자들을 위한 FDA 승인 치료제가 없었던 실정”이라고 말했다.
간질성 폐질환(ILD)은 폐 내부에 반흔(scarring)이 나타나는 폐질환을 통칭한다. 폐동맥고혈압이 동반되면 증상이 더욱 복잡해지면서 생존율이 감소하기 마련이다. 초기 ILD 환자는 약 15%에서 폐동맥고혈압 합병증이 수반된다. 중증 ILD 환자는 최대 86%가 폐동맥고혈압을 겪게 된다. 미국 내 PH-ILD 환자는 약 3만명으로 추정된다.
유나이티드테라퓨틱스의 마틴 로스블래트(Martine Rothblatt) CEO는 “FDA가 타이바소를 PH-ILD 치료제로 승인한 것으로 치명적 환자를 위한 중요한 치료법 진전의 하나”라며 “만약 ‘코로나19’ 관련 지연이 없다면 내년 말까지 타이바소 처방 환자 수가 2배로 늘어날 것으로 기대한다”고 말했다.
FDA는 ‘INCREASE’ 3상 연구에서 확보된 자료를 근거로 이번 승인을 내줬다. 이 임상은 지금까지 성인 PH-ILD 환자를 대상으로 이뤄진 임상 중 사상 최대 규모다.
16주 동안 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 병행시험으로 설계돼 총 326명의 환자가 참여한 임상시험에서 환자들은 1차 평가지표인 6분 보행거리( six-minute walk distance, 6MWD)가 통계적으로 유의하게 향상됐다. 12주차에 위약 대비 31.29m, 15주차에 위약 대비 21.99m 증가했다.
의학 학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’에 지난 1월 게재된 논문과 ‘간질성 폐 질환으로 인한 폐동맥고혈압에 트레프로스티닐 흡입제를 사용했을 때 나타난 효과’ 제목으로 게재된 내용과 같은 달 투자자 대상 모임에서 공개된 자료에 따르면 타이바소는 환자 세부 그룹에서도 유익성이 입증됐다. 즉 발병 원인, 중증도, 연령, 성별, 착수시점의 혈액동력학적 특성, 투여 용량과 관련 유익성이 확인됐다.
2차 평가지표인 심장 생체지표인자 NT-proBNP(N-terminal pro B-type natriuretic peptide, 높을수록 심부전 위험 상승) 수치가 42% 감소하고, 임상적 증상 악화가 나타나는 비율이 개선됐으며(22.7% 대 33.1%), 기저 폐질환의 악화 비율이 감소했다(26.4% 대 38.7%). 아울러 타이바소 환자군의 위약 대비 보정 노력성 폐활량(FVC)이 개선됐다.
INCREASE 임상에서 1일 4회, 치료주기 당 최대 12회까지 타이바소를 흡입한 환자들은 일반적으로 양호한 내약성을 보였다. 프로스타사이클린 부작용은 앞서 이뤄진 타이바소 임상시험에서 나타난 안전성과 일관됨을 보였다.
타이바소는 혈소판 응집을 억제하고 출혈 위험을 증가시킬 수 있다. 간내 약물대사효소인 사이토크롬P450(CYP) 2C8 효소 억제제인 겜피브로질(gemfibrozil고지혈증 치료제) 등과 병용하면 트레프로스티닐의 약효가 증가될 수 있다. 반대로 CYP 2C8 효소유도제인 리팜핀(rifampin 결핵약)과 병용하면 트레프로스타닐의 약효가 감소될 수 있다.
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