로슈가 지난달 22일(현지시각) 헌팅턴병 안티센스 약물인 토미너센(Tominersen, 코드명 IONIS-HTTRx 또는 RG6042)의 3상 임상시험을 중지한 지 불과 일주일 만에 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 웨이브라이프사이언스(Wave Life Sciences)도 1b/2a상 임상에서 실망스러운 데이터가 나와 신약개발을 중지하고 차세대 치료제 개발에 집중키로 했다고 29일 공표했다. 

HD는 아직 승인된 치료법이 없는 진행성 신경퇴행성 유전질환이다. 웨이브의 두 개 약물 후보인 WVE-120101과 WVE-120102와 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense oligonucleotide, ASO) 치료제는 질병을 일으키는 특정 단백질의 코딩을 막기 위해 세포 시스템에 간섭함으로써 기능하다. RNA 간섭(RNAi)는 뒤센근이영양증(DMD)와 같은 유전질환에서 몇 가지 신약이 승인됐다. 

대표적인 게 지난 2월 25일 미국 식품의약국(FDA)이 세 번째 DMD 치료제로 엑손 45 스키핑을 해야 기능을 회복할 수 있는 돌연변이를 가진 환자를 대상으로 사렙타테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)의 ‘아몬디스 45’(Amondys 45, 성분명 카시머센 casimersen, 코드명 SRP-9001) 주사제를 승인한 것이다. 

돌연변이 단백질과 건강한 단백질을 모두 줄이기 위해 모든 HTT 대립 형질을 대상으로 차단하는 로슈의 토미너센과는 달리, 웨이브의 후보들은 각 돌연변이 HTT 유전자에 대해 다른 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 대상으로 mHTTT 단백질 생산만을 차단해 정상적인 HTT 생산을 유지하도록 설계됐다. 

로슈는 독립적인 데이터 모니터 위원회의 사전 계획 검토의 권고에 따라 3상 GENERATION HD1 임상연구에서 투여를 중지하고, 표지개방 기간연장 연구도 멈췄다. 

WVE-120101과 WVE-120102는 각각 PRECISION-HD1과 PRECISION-HD2 임상을 통해 평가받았다. 매달 최대 WVE-120102  32mg 용량을 투여한 PRECISION-HD2 집단의 환자는 mHTT 단백질이 다소 적으면서도 일관되지 않은 감소를 보였다. WVE-120102 투여에 따르는 뇌척수액 수준은 mHTT 감소와 상관관계가 있지만 약동학적 모델링은 웨이브가 더 높은 용량을 시험하는 것을 권장하지 않았다.

PERCISION-HD1의 전체 데이터는 아직 공개되지 않았지만 웨이브는 최대 16mg의 WVE-120101을 투여한 그룹에서 나온 결과는 PRECISION-HD2에서 동일한 용량의 WVE-120102를 투여받은 환자에서 도출된 결과와 유사하다고 말했다.

웨이브의 치료제 발견 및 개발 책임자인 마이클 판자라(Michael Panzara)는 “우리는 HD 커뮤니티와 공유할 수 없는 더 좋은 소식이 없다는 것에 실망했다”라고 말했다. 그는 임상적인 실패에도 불구하고, 이번 시험에서 나온 데이터와 오직 mHTT 단백질만을 목표로 삼는 자사의 접근 방식을 지지한다고 덧붙였다. 아울러 웨이브는 여전히 차세대 HD 치료제인 WVE-003 개발에 전념하고 있다면서 WVE-120101이나 WVE-120102와는 다른 SNP를 대상으로 하는 이 치료법은 올해 1b/2상 시험을 시작할 예정이다.

웨이브는 헌팅턴병 외에도 DMD, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전두측두엽 퇴화증, 척수소뇌실조증 3형, 기타 신경성질환에 대해 전임상 개발 중인 ASO 치료제를 갖고 있다. 

웨이브의 주가는 30일 하루 전 종가(7.09달러)보다 거의 4.92달러로 거의 30% 하락했다가 31일 오후 4시 5.61달러로 회복했다. 로슈의 임상실패 발표 직전의 10.53달러에 비하면 50% 안팎 떨어진 셈이다. 

로슈는 2017년 12월 미국 캘리포니아주 칼스바드의 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)로부터 토미너센을 확보했다. 이 약은  변종 mHTT를 포함한 모든 유형의 헌팅턴병 유발 단백질 생성을 저해하도록 설계된 안티센스 치료제다. 

지난달 22일 로슈는 사외 독립적모니터링위원회(independent data monitoring committee, IDMC)로부터 의외의 위험성 징후가 발견됐다는 판단에 따라 3상 GENERATION HD1 임상 중단 권고를 받고 이를 수용키로 했다. 그러나 향후 피험자를 대상으로 안전성 및 유효성을 추적 파악하고 임상 1상 약물체내동태학 및 약물동력학 임상시험인 GEN-PEAK 시험 결과를 분석해 임상을 재개하는 방안을 모색할 계획이다.