키트루다는 단일 약제로서 이미 이전에 치료한 적이 있는 식도암 및 GEJ 암종으로 FDA 승인을 받았다. 그러나 이 라벨은 PD-L1이 10% 이상 높은 수준으로 발현하는 종양을 가진 식도 편평세포암에 국한돼 있었다. PD-L1 수치가 낮은 환자를 등록한 ‘KEYNOTE-181’ 임상에서 화학요법을 능가하는 데 실패했다. 

MSD에 따르면 미국에서 새로 진단된 식도암 중 약 3분의 1만 편평세포암이고 나머지는 선암이다. 위식도 접합부 암종은 종양이 위식도 접합부 중심부에 1~5cm 크기로 나타난 경우다.  

이번 승인은 총 749명의 환자들을 대상으로 무작위 배정, 이중맹검 방식으로 진행한 3상 ‘KEYNOTE-590’에서 확보된 결과를 근거로 이뤄졌다. ‘절제수술 및 구체적(definitive) 항암화학방사선요법이 적합하지 않은 국소진행성 또는 전이성 식도암 및 위식도접합부 암종에서 키트루다는 백금착제 항암제 및 플루오로피리미딘 기반 항암화학요법제와 병용할 경우 단순 항암화학요법과 비교해 전체생존기간, 무진행 생존기간, 객관적 반응률 등이 조직학적인 측면이나 PD-L1 발현 정도와 무관하게 통계적으로 유의할 만하게 개선됐다. 

즉  사망 위험은 27% 낮게 나타났다. 키트루다 환자는 평균 12.4개월을 살아 화학요법의 9.8개월에 비해 오래 생존했다. 객관적 반응률은 45% 대 29%로 우위를 보였다. 무진행 생존기간 중앙값은 6.3개월 대 5.8개월이었다. 반응유지기간 중앙값은 8.3개월 대 6개월이었다. 

중증 또는 치명적인 면역 매개성 부작용은 체내의 각종 장기와 조직에서 유발될 수 있다. 키트루다는 치료 중 및 치료 후에 폐렴, 대장염, 간염, 내분비질환, 신장염, 피부반응, 고형장기 이식거부반응, 동종 조혈모세포 이식수술 합병증 등이 관찰됐다. 부작용의 강도에 따라 키트루다는 투여를 보류하거나 영구적으로 사용을 중단할 수도 있다. 적절할 경우에는 스테로이드를 투여할 필요가 있다. 

매사추세츠주 보스턴 소재 하버드대 부설 다나-파버 암연구소, 브리검 여성암센터 및 식도암‧위암센터의 피터 엔징거(Peter Enzinger) 박사는 “일반적으로 식도암의 생존율이 낮아 새로운 1차 치료제 옵션이 시급한 상황”이라며 ““지난 30여 년 동안 식도암은 1차 치료제에서 생존율이 개선되지 못했는데 키트루다 병용요법이 이런 숙원을 풀었다”고 평가했다.  

이번 적응증 추가는 FDA의 ‘항암제 실시간 심사’(PTOR) 파일럿 프로그램과 ‘프로젝트 오르비스’(Project Orbis) 프로그램이 적용됐다. 이에 따라 FDA, 호주 의료제품관리국(TGA), 캐나다 보건부, 스위스 의료제품청(Swissmedic) 등이 ‘KEYNOTE-590’ 결과를 공동 심사해왔다. 호주, 캐나다, 스위스는 현재 심사를 진행 중이다. 

식도암 1차 치료제로는 키트루다가 앞서게 됐지만 2차 치료제로는 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 PD-1 억제제 라이벌인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)가 이전에 화학요법 치료를 받은 식도 편평세포암에서 먼저 승인받았다. 작년 6월 FDA는 이 암종에서 PD-L1 발현 수준에 관계없이 옵디보를 쓸 수 있도록 승인했다. 

BMS는 올 1월 20일 진행성 또는 전이성 위암 및 위식도접합부암, 식도선암종(esophageal adenocarcinoma, 食道腺癌腫, EAC) 신규 적응증 신청서를 FDA에 접수하면서 우선심사 대상으로 지정됐다고 발표했다. 옵디보는 식도암 1차 치료제로 MSD 추격에 나선 것이다. 화학요법에 옵디보를 추가하면 추가하면 PD-L1 발현에 관계없이 모든 임상 참가자의 사망위험이 20% 감소했으며 PD-L1 수준이 5% 이상인 환자의 위험 감소는 29%에 달했다. 이같은 결론을 이끌어낸 CheckMate-649 임상 결과는 지난해 유럽임상종양학회( European Society of Medical Oncology, ESMO) 가상 연례회의에서 발표됐다. 이 연구는 옵디보와 CTLA-4 억제제인 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙 ipilimumab) 병용요법도 테스트하고 있지만 데이터는 아직 성숙되지 않았다.

Keynote-590과 CheckMate-649의 중요한 차이점 중 하나는 BMS가 좀처럼 치료하기 어려운 위암을 겨냥하고 있다는 것이다. 키트루다는 위암에서 엇갈린 행보를 보이고 있다. 2017년 키트루다는 PD-L1 양성 위암 또는 위식도 접합 선암의 3차 치료제로 가속승인을 받았다. 그러나 이 조건부 승인은 FDA가 존치 여부를 검토 중이어서 계속 유지될지 의문이다. 

키트루다는 위암 2차 치료제로 효능을 평가한 Keynote-061 시험에서 실패했다. 또 이전에 치료되지 않은 위암을 대상으로 한 Keynote-062 임상에서는 키트루다와 화학요법제 병용요법이 환자의 수명을 연장하는 데 단독 화학요법보다 우위인 것을 입증하지 못했다. 키트루다 단독요법은 전체생존기간 측면에서 화학요법과 대등했다. 두 임상 모두 원래는 위암 3차 치료제로서 키트루다를 평가하기 위한 것이었다. 키트루다의 위암 3차 치료제 적응증 유지 여부는 오는 4월 27~29일 소집되는 FDA 자문위원회 회의에서 논의될 예정이다.  

FDA가 이달 12일 공개한 문건에 따르면  키트루다의 3가지 적응증(위암 및 위식도 접합부 선암, 방광암, 간암), 로슈의 PD-L1 억제제 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)의 2가지 적응증(삼중음성유방암 및 방광암), 옵디보(간암)의 1가지 적응증에 대해 조건부 승인을 철회할지를 결정한다. FDA는 자문위원회의 권고를 따를 필요가 없지만 일반적으로 수용하는 게 관행이다.

IMpassion13 확증 임상시험에서 티쎈트릭은 ‘아브락산주’ (Abraxane, 나노 알부민 결합 파클리탁셀, nanoparticle albumin bound paclitaxel, Nab-paclitaxel)와의 병용요법이  삼중음성유방암(TNBC)에서 단독 화학요법보다 수명연장 효과가 없다는 것을 확인됐다. 이에 작년 9월 FDA는 병용요법 사용을 중단하라는 권고를 내렸다. 로슈는 지난 9일 티쎈트릭의 방광암 2차 치료제 승인을 자문위가 열리기 전에 자진 취하했다. 확증시험인 IMvigor211 연구 결과가 미진했기 때문이다. 키트루다도 방광암 치료 효과를 평가한 Keynote-361 연구결과가 미흡해 승인 유지 여부를 심판받게 된다. 

FDA는 앞서 티쎈트릭과 키트루다에 대해 PD-L1 수치를 충족하고 시스플라틴이 부적합한 방광암 환자의 1차 치료제로 승인했으나 PD-L1 수치가 낮은 환자의 생존율이 감소한 것을 확인한 후 두 약물 사용을 제한해왔다. 

키트루다와 옵디보는 각각 확증시험에 실패함으로써 조건부 2차 간암치료제로서 명맥을 유지할지 판정받게 된다.