미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 일본 에자이의 경구용 키나제 억제제인 ‘렌비마캡슐’(Lenvima, 성분명 렌바티닙 Lenvatinib)의 병용요법의 자궁내막암에 대한 확증시험에서 질병 진행 및 사망 위험을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.
이로써 2019년 9월 미국 식품의약국(FDA)으로부터는 가속승인(accelerated approval), 캐나다 보건부에서는 조건부 승인(conditional approval), 호주 식약청(TGA)에서는 잠정 승인(provisional approval)을 통해 허가된 이 약의 정식 승인이 가능해질 전망이다.
두 회사는 19일(현지시각) 미국부인암학회(Society of Gynecologic Oncology, SGO) 2021 연례 여성암학술회의에서 중추적인 ‘KEYNOTE-775/Study 309’ 3상 시험의 데이터를 발표했다. 양사는 2018년 3월 이 병용요법의 전세계 공동 개발 및 마케팅을 위해 전략적 제휴를 체결했다.
병용요법은 고빈현미부수체 불안정성(microsatellite instability-high, MSI-H) 또는 DNA 불일치 수리 결함(mismatch repair deficient, dMMR)과 관계없이 과거에 자궁내막암을 치료했다가 실패한 환자에서 의사가 선택한 화학요법보다 사망 위험을 38% 줄였다.
병용요법(콤보) 투여군은 전체 생존기간 중앙값이 18.3개월로 화학항암요법 치료군의 11.4개월보다 오래 살았다. 또 모든 환자에서 질병이 진행 또는 악화될 위험을 44% 가량 줄었다.
무진행 생존기간 중앙값은 콤보 투여군이 7.2개월, 화학요법군이 3.8개월이었다. 전체 생존기간 중앙값은 콤보가 18.3개월, 화학요법이 11.4개월이었다.
모든 환자군에서 콤보의 객관적 반응률은 31.9%이며 완전반응은 6.6%, 부분반응은 25.3%였다. 반면 화학요법군은 객관적 반응률이 14.7%, 완전반응 2.6%, 부분반응 12.0%였다. 반응지속기간 중앙값은 콤보가 14.4개월, 화학요법군이 5.7개월이었다.
불일치 수리 가능(mismatch repair proficient, pMMR) 하위그룹에서 질병 진행 또는 악화 위험을 40%가량, 사망 위험을 32%가량 각각 감소시켰다. 객관적반응률은 30.3%로 확인됐다.
이번 KEYNOTE-775 임상 성공은 2019년에 9월의 가속승인을 정식 승인으로 바꾸는 데 충분한 근거가 될 것으로 보인다. 2년 전에는 KEYNOTE-146/Study 111 임상 1b/2상을 바탕으로 전신요법 이후 질병이 진행되고 수술 또는 방사선요법이 불가능한 MSI-H 또는 dMMR이 아닌 진행성 자궁내막암 환자의 치료제로 승인됐다. KEYNOTE-775/Study 309 임상시험은 KEYNOTE-146/Study 111 시험을 뒷받침하는 확증적 임상시험이다. 국내서는 작년 5월 이 적응증이 승인됐다. 올해 3월 일본 후생노동성은 렌비마를 자궁체암(자궁내막암+자궁육종, 자궁암)의 희귀의약품으로 지정했다.
확증 임상시험은 백금 기반 치료를 받은 경험이 있는 진행성, 전이성, 재발성 자궁내막암 환자를 콤보요법으로 치료할 수 있는지 알아보기 위한 것이다. 1차 평가지표인 무진행 생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS)과 2차 평가지표인 객관적 반응률(ORR) 등이 모두 충족된 것으로 집계됐다. 콤보의 안전성 프로파일은 단독요법에서 확인된 안전성과 일치했다.
이 임상시험을 주도한 미국 메모리얼슬로언케터링암센터의 종양전문의 비키 마커(Vicky Makker)는 “미국에서 가장 흔한 유형의 부인암인 자궁내막암으로 진단받은 환자는 백금 기반 치료 이후에 재발되고 수술이나 방사선치료를 받을 수 없는 경우에 낮은 생존율에 직면한다”며 “키트루다와 렌비마 병용요법이 dMMR에 관계 없이 진행성, 전이성, 재발성 자궁내막암 환자의 사망 위험을 화학요법 대비 38%가량 감소시키고 전체 생존기간을 크게 향상시킨 점은 매우 고무적"이라고 설명했다.
에자이 항암제사업부 최고창약책임자 다카시 오와(Takashi Owa)는 “KEYNOTE-775/Study 309에서 확인된 긍정적인 결과는 현재 특정 진행성 자궁내막암 환자의 치료 용도로 승인된 키트루다+렌비마 병용요법을 확인하는데 도움이 된다”며 “악명 높은 진행성 자궁내막암의 미충족 의료수요를 해결하기 위해 최선을 다할 것”이라고 다짐했다.
자궁내막암은 자궁내막으로 알려진 자궁내벽에서 시작되며 자궁암의 90% 이상을 차지한다. 2020년에 자궁내막암과 자궁육종을 포함해 전 세계적으로 41만7000명 이상이 신규 진단되고 9만7000명 이상이 사망한 것으로 추정된다. 미국에서는 올해 6만6000명 이상의 새로운 자궁암 진단과 1만3000명 사망이 예상된다. 전이성 자궁내막암(4기)의 5 년 생존율은 약 17%다.
키트루다는 이미 단일요법제로서 인체내 종양의 위치와 관계 없이 MSI-H 또는 dMMR인 암 환자에게 쓸 수 있는 첫 항암제로 허가받은 바 있다. 키트루다를 포함한 많은 면역항암제들이 특정 질병 영역에서 확증시험에 실패한 후에도 그밖의 다양한 적응증을 유지할 수 있었기 때문에 이번 콤보의 확증시험 성공이 중요하지 않을 수도 있다.
그러나 FDA는 최근 확증시험 불합격 사례를 대상으로 적응증을 반납받는 자세를 취하고 있는 상황이다. 예컨대 MSD는 FDA와 협의한 후 키트루다의 소세포폐암 3차 치료제 승인을 자진 철회했다. 그러나 MSD는 새로 진단된 시스플라틴 화학요법이 부적합한 방광암 환자, 간암의 2차 치료제, PD-L1 양성 위암의 3차 치료제로 키트루다의 유효성을 확인하는 시험을 강행키로 했다. 이는 이들 암종의 확증시험 실패에도 불구하고 이뤄지는 도전이다.
MSD 키트루다의 이들 3가지 적응증과 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 nivolumab), 로슈의 PD-L1 면역관문억제제인 ‘티쎈트릭주’(성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)의 다른 적응증 존치 여부가 다음달 열리는 FDA 자문위원회에서 논의될 예정이다.
이밖에 키트루다와 렌비마 병용요법은 신장암, 간암, 폐암, 피부암 등 다양한 유형의 암에서 적응증을 확보하기 위해 임상 연구 중이다. 간암의 경우 지난해 7월 승인이 좌절됐다. 같은 해 5월 로슈의 티쎈트릭 및 아바스티 병용요법이 사망위험을 42% 낮춘 것에 비해 유리한 점을 입증하지 못했기 때문이다. 작년 5월 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 PD-1 또는 PD-L1 계열 억제제로는 처음으로 간암 적응증을 획득했다. 2007년 11월 넥사바가 간암치료제로 FDA 승인을 받은 이후 10여 년 만에 넥사바 대비 전체생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS)이 개선된 우위를 보여준 사례였다. 그럼에도 MSD는 간암 치료제 적응증을 획득하기 위해 계속 도전할 계획이다.
면역요법제의 신장암 시장 경쟁은 매우 치열하다. 기존의 신장암 옵션으로는 키트루다와 화이자의 ‘인라이타정’(Inlyta 성분명 액시티닙 axitinib) 병용, BMS의 옵디보와 CTLA-4 억제제인 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙 ipilimumab) 병용, 옵디보와 엑셀릭시스(Exelixis)의 티로신키나제 억제제(TKI) ‘카보메틱스’(Cabometyx, 성분명 카보잔티닙 Cabozantinib)’ 병용 등이 있다. 그러나 주식투자기관인 SVB리링크 애널리스트인 다이애나 그레이보슈(Diana GRaybosch)는 키트루다-렌비마 조합을 최종 승자로 보고 있다.
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