- 이 질환의 8% 커버 … 기존 ‘엑손디스 51’, ‘비욘디스53’에 이어 3번째 승인, 전부 합치면 30% 커버
미국 식품의약국(FDA)가 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 RNA 표적치료제 개발 전문제약기업 사렙타테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics, 나스닥 SRPT)의 뒤쉔근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제 ‘아몬디스 45’(Amondys 45, 성분명 카시머센 casimersen, 코드명 SRP-4045) 주사제를 25일(현지시각) 승인했다.
엑손 45 스키핑(exon 45 skipping)을 적용할 수 있는 DMD 유전자를 가진 환자에 적용한다. 엑손(exon)은 유전체의 DNA에서 단백질 생성정보를 갖고 있는 부분을 말한다. 스키핑(skipping)은 유전자에서 결함이나 이상이 나타난 부위를 건너뛰는 방식의 치료법이다.
‘아몬디스 45’는 엑손45에 상보적인 안티센스올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)로서 pre-mRNA의 엑손 45에 결합한다. 이렇게 되면 엑손45를 건너뛰고 정상적인 엑손끼리만 연결돼 골격근 내부에서 근육세포들이 온전하게 유지될 수 있도록 하는 단백질의 일종인 디스트로핀(dystrophin)의 생성을 정상적으로 증가시킬 수 있다. 이 회사의 독점적인 phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO) 화학과 엑손 스키핑 기술이 결합돼 만들어졌다.
DMD는 전 세계적으로 약 30만명의 사람들이 앓고 있는 희귀하면서 심각한 소아 말초성 유전질환이다. 근육 보호 단백질인 디스트로핀(dystrophin)이 부족해서 생긴다. 디스트로핀은 근육세포의 세포골격(cytoskeleton)을 세포 외 단백질과 결합하는 역할을 한다. 보통 1~4세 소아기 초기에 발병하고 근력저하를 나타낸다. 근변성이 진행되면 평균 10대 초반에 보행능력을 상실해 청소년들은 대개 휠체어에서 생활을 하며, 폐 또는 심장에도 문제가 생긴다. 디스트로핀 단백질이 생성되지 않으면 심각한 근육 손실이 일어나 환자의 대부분은 조기에 사망한다. 전 세계적으로 남아 3600명당 1명 정도의 비율로 나타나며 여아에게도 극히 드물게 발병할 수 있다.
현재 FDA로부터 허가된 치료제는 2016년 승인받은 사렙타의 ‘엑손디스 51’(Exondys 51 성분명 에테플러센, eteplirsen, SRP-5051)과 2019년 12월에 승인받은 ‘비욘디스53’(Vyondys 53 성분명 골로더센, golodirsen, SRP-4053) 등이다. DMD 치료제 중 exon45 스키핑 허가용으로 FDA의 허가를 취득한 것은 ‘아몬디스 45’가 최초다.
전체 뒤센근이영양증 환자들 가운데 8% 정도가 엑손 45 스키핑을 적용할 수 있는 변이를 갖고 있는 것으로 연구돼 있다. 사렙타는 이로써 기존 ‘엑손디스 51’, ‘비욘디스53’과 함께 모든 DMD 환자의 거의 30%에게 치료옵션을 제공할 수 있게 됐다. 가능하면 빨리 DMD 커뮤니티의 가장 많은 비율에 요법을 제공하겠다는 약속을 지킬 것이라고 이 회사 CEO인 덕 잉그람(Doug Ingram)은 강조했다.
‘아몬디스 45’는 43명의 환자들을 충원한 후 무작위 분류를 거쳐 각각 ‘아몬디스 45’(30mg/kg)을 정맥주사하거나 위약을 투여한 1건의 이중맹검, 위약대조 방식 임상시험을 통해 효과를 입증했다.
피험자들은 모두 7~20세 연령대 남자 소아 및 청소년들이었으며, 엑손 45 스키핑을 적용할 수 있는 DMD 유전자 변이를 가진 것으로 확인됐다. 임상 결과 ‘아몬디스 45’를 투여받은 환자들은 48주차에 위약군 대비 착수시점에 비해 디스트로핀 단백질 수치가 유의할 만하게 증가했다. 이번 ESSENCE 임상시험은 이 약이 가속승인을 통해 허가됐기 때문에 추적 임상을 2024년까지 계속 진행해 임상적 유효성을 입증해야 한다.
FDA는 사렙타가 제출한 자료를 바탕으로 향후 이 약이 충분한 효과를 낼 수 있을 것으로 보고 허가를 내는 게 합당하다는 결론을 내렸다. 다만 운동기능 개선을 포함한 ‘아몬디스 45’의 임상적 효과가 완벽하게 입증된 것은 아니다. FDA는 생명을 위협하는 이 질환의 파괴성과 마땅한 치료제가 없는 현실을 고려해 승인을 내줬다. 이 약은 앞서 ‘패스트트랙’, ‘우선심사’ ‘희귀의약품’ 등으로 지정됐다.
‘아몬디스 45’로 치료받은 DMD 환자에서 가장 빈도높게 수반된 부작용은 상기도감염증(65%, 이하 위약 55%), 기침(33%, 26%), 발열 (33%, 23%), 두통(32%, 19%), 관절통(21%, 10%), 구강인후통증 (21%, 7%) 등이 관찰됐다. 신장독성의 경우 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 치명적인 사구체신염(腎炎)을 포함한 신장독성은 다른 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 투여한 일부 환자들에게 수반된 것으로 나타났다. 따라서 ‘아몬디스 45’를 투여하는 환자들의 경우에도 신장기능 모니터링이 이뤄져야 한다.
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