매년 수천 명의 생명을 구해온 항생제는 이에 저항성(내성)을 보이는 세균 때문에 예전만큼 회복력이 있거나 효과적이지 않다. 감염을 확실하게 제거할 수 있는 항생제가 없다면 간단한 수술과 다른 시술이 매우 위험해질 수도 있다.
미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면 미국에서 연간 최소 280만명이 항생제 내성 감염에 걸리며 3만5000명 이상이 이 감염으로 사망한다. 만성질환자와 같은 일부 환자들은 다른 사람들보다 더 큰 위험에 처해 있다. 항생제가 무용지물이라면 감염을 치료할 수도 없고 공공보건의 위협을 초래한다. 관절치환술이나 장기이식과 같은 수술 절차는 감염과 싸우는 환자의 능력에 달려 있다.
세계보건기구(WHO)는 새로운 항생제 부문의 민간투자와 혁신 노력 감소가 항생제 내성 감염을 퇴치하려는 노력을 저해하고 있다고 지적하고 있다.
WHO가 발간한 두 개의 보고서는 각각 임상 개발 중인 또는 전임상 파이프라인에 있는 항균제를 분석했다. 주로 중소기업에 의해 연구개발되고 있으며 취약한 항생제 파이프라인의 면면을 보여줬다고 요약했다. 항생제 가격이 상대적으로 저렴하고 투자수익률이 낮아 대형 제약회사들은 이 분야에서 빠져나가고 있어서다. 이들 보고서에 나온 주요 항생제 개발사들의 현황을 요약한다.
스페로테라퓨틱스(Spero Therapeutics)
미국 매사추세츠주 캠브리지에 위치한 스페로의 항생제 파이프라인은 미충족 의료수요가 가장 크고, 승인된 치료법이 거의 없거나, 치료 기준이 최상보다 낮은 분야에 초점이 맞춰져 있다.
복합성 요로감염(complicated urinary tract infections, cUTi) 치료를 위해 3상 ADAPT-PO 임상을 완료한 경구용 카바페넴(Carbapenem), 카바페넴 계열의 항생제 테비페넴(Tebipenem)에 브롬화수소(HBr)를 붙인 제형은 일본에서 2009년부터 판매되고 있는 특정 소아감염 항생제로 현재 임상을 진행 중이다.
SPR720은 비결핵성 항산균(non-tuberculous mycobacterial. NTM) 폐질환 치료를 위해 개발되고 있는 경구 항균제이다. SPR206은 병의원에서 야기되는 다약제내성 그람음성균 감염을 치료하기 위한 혁신적인 옵션으로 임상 개발 중인 회사의 약효 증강 플랫폼에서 개발한 직접 작용 정맥주사(IV) 차세대 폴리믹신(polymyxi) 유사체다.
이 회사에 따르면 테비페넴 브롬화수소는 미국에서 처음으로 경구용 카바페넴 항균제로서 판매 승인을 받을 가능성이 점쳐진다. 테비페넴 HBr은 갑작스럽고 심각한 신장감염인 cUTI와 급성골수염의 치료를 위해 FDA로부터 감염성질병제품인증(Qualified Infectious Disease Product, QIDP) 및 패스트트랙 지정을 받았다.
SPR720은 박테리아 DNA 복제에 필수적인 요소를 제약하는 항균제의 한 종류다. SPR206는 1상 임상 결과 치료범위 용량에서 높은 내약성을 보여 그람음성균에 다중약제내성(MDR) 감염을 보이는 환자에게 효과가 보일 것으로 예상했다.
엔타시스테라퓨틱스(Entasis Therapeutics)
매사추세츠주 월섬(Waltham)에 소재한 이 회사는 매우 흔한 임질 치료에 도전하고 있다. 미국 질병통제예방센터(CDC)는 매년 미국에서 약 114만건의 신종 임균 감염이 발생하고 있으며, 15~24세의 젊은이 중 절반이 신종 임질 감염에 노출돼 있는 것으로 추정하고 있다. 2018년에는 58만3405건의 임질이 CDC에 신고됐다.
스피로피리미딘트리온(spiropyrimidinetrione) 계열의 항생물질인 졸리플로다신(Zoliflodacin)은 세균성 DNA 합성을 막기 위해 제2형 이소머라제(isomerase) 효소를 억제한다. 긍정적인 2상 결과에 따라 2019년 9월 글로벌 항생제 연구개발 파트너십(Global Antibiotic Research and Development Partnership)과 엔타시스테라퓨틱스는 졸리플로다신의 글로벌 3상 중추적 임상시험의 시작을 발표했다.
엔타시스의 3상 시험 중인 후보로는 아시네토박터(Acinetobacter) 감염에 다제내성을 보이는 증상을 겨냥한 설박탐-둘로박탐(Sulbactam-durlobactam)이 있다. 이용 가능한 대부분의 항균제들에게 저항성을 갖는 아시네토박터 종의 출현과 확산은 걱정거리이다. 설박탐-둘로박탐은 다제내성 균주를 포함한 아시네토박터 바우마니-칼코아세티쿠스(Acinetobacter baumannii-calcoaceticus) 복합 미생물에 의한 심각한 감염을 치료하기 위해 고안된 β-락탐-β-락타마제(β-lactam-β-lactamase) 억제제 조합 항생제이다.
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)
게포티다신(Gepotidacin)은 트리아자아세나프틸렌(triazaacenaphthylene) 계열의 새로운 항생제이다. 박테리아 DNA 복제를 억제하기 위해 DNA gyrase(topoisomerase II)와 토포이소머라제의 독특한 부위와 결합한다.
2019년 10월 글락소스미스클라인은 급성 낭종염으로 알려진 비복합성 요로감염(uncomplicated urinary tract infection, uUTI) 환자 및 비뇨기성 임질(urogenital gonorrhoea, GC) 환자에서 게포티다신을 평가하는 3상 임상 프로그램의 환자 투여가 시작됐다고 발표했다.
3상 프로그램은 CDC에 의해 항생제 내성 위협으로 확인된 박테리아에 의해 야기된 두 가지 일반적인 감염에서 게포티다신을 시험하는 두 가지 연구로 구성된다. 첫 번째 연구(EAGLE-1)은 GC 환자 약 600명을 대상으로 게포티다신을 권장요법인 세프트리악손(Ceftriaxone)+아지트로마이신(Azithromycin) 이중요법제와 비교한다. 두 번째 연구(EAGLE-2)는 여성에게 흔한 uUTI를 가진 약 1200명의 환자에게 게포티다신을 허가받은 1차 항생제인 니트로푸란토인(nitrofurantoin)과 비교한다. 초기 결과들은 2021년 말까지 나올 것으로 예상된다.
알레크라테라퓨틱스(Allecra Therapeutics)
2013년 독일 함부르크에 설립된 알레크라테라퓨틱스(Allecra Therapeutics)는 신종 출현(emergent) 내성 메커니즘을 극복해 항생제 내성을 퇴치하는 새로운 치료법을 개발하고 있다. 이 회사의 선도신약후보인 세페핌(Cefepime)/엔메타조박탐(Enmetazobactam)은 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험에서 cUTI의 환자를 대상으로 표준치료보다 우월함을 입증했다.
알레크라테라퓨틱스는 이 결과를 바탕으로 미국과 유럽연합(EU)에서 시판승인신청을 준비하고 있다. 이 회사는 전세계 주요 지역에서 엔메타조박탐을 독점적으로 다룰 수 있는 특허를 갖고 있다. 엔메타조박탐은 인도 제약기업 오키드파마(Orchid Pharma)에 의해 발굴됐다. 인도 이외 지역의 권리는 알레크라가 갖고 있다.
알레크라는 2020년 12월 상아이하이니제약(Shanghai Haini Pharmaceutical, 海尼葯業)이 홍콩·마카오·대만을 포함한 중국 본토 등 중화권 내에서 세페파임·엔메타조박탐을 제조, 개발, 상용화할 수 있도록 독점적 라이선싱 아웃 계약을 체결했다.
미쿠RX(MicuRx)
미국 캘리포니아주 헤이워드(Hayward)에 위치한 미쿠RX는 다제내성 슈퍼박테리아(superbug) 감염을 위한 항균제를 개발, 상용화하고 있다. 이 회사의 콘테졸리드(contezolid, 코드명 MRX-I)는 특허 받은 잠재적 차세대 항균제로서 옥사졸리디논(oxazolidinone) 계열 항균제의 일반적인 골수 독성을 다룬다. 중국, 미국, 호주 등지에서 진행된 전임상 및 임상 연구 자료는 콘테졸리드가 골수 독성과 관련된 안전성 프로필 개선으로 심각한 다제내성 그람양성균 감염을 치료할 수 있는 가능성을 입증했다.
MRX-1은 그람양성 메티실린 내성 포도상규균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)와 반코마이신 내성 장내구균(vancomycin-resistant enterococcus, VRE)를 다스리는 경구용 항생제로 개발되고 있다. 중국에서 신약신청서가 제출됐고 미국에서 임상 2상을 완료했다.
이 회사의 독점적 수용성 콘테졸리드의 전구약물인 콘테롤리드 아세포사밀(MRX-4)도 링거 투여와 구강 투여로 감염을 안전하게 치료할 수 있는 능력을 가지고 있어 기존의 다른 링거 전용 치료법과 차별화된다. 중국에서 임상시험승인(IND)가 접수됐고, 미국에서도 2상 시험이 완료됐다. 이 또한 MRSA와 VRE를 목표로 하고 있다.
아이테럼테라퓨틱스(Iterum Therapeutics)
아일랜드 더블린에 위치한 아이터럼 테라퓨틱스는 다제내성 병원균을 퇴치하기 위해 상당히 차별화된 감염방지제를 개발하고 있다. 술로페넴(Sulopenem)은 1980년대에 화이자의 실험실에서 발견되었고 링거 형식으로만 처음 개발되었다. 나중에 경구 제형이 개발되고 시험되었다. 결과는 고무적이었지만, 화이자가 다른 치료제로 개발 역량을 전환하면서 술로페넴의 개발은 포기되었다.
2015년 11월 아이테럼은 술로페넴과 그 전구약물의 라이선스을 얻어 다시 개발에 나섰다. 정맥주사용 술로페넴은 cUTI를 치료하기 위한 중추적 3상 시험을 진행 중이다. 술로페넴은 병원 및 지역사회 환경 모두에서 다제내성 그람음성균 감염에 잠재적 활성도 스펙트럼을 보여주는 최초의 경구 및 정맥주사용 항생제이자, 다제내성 세균에 의한 감염질환 치료를 위해 개발 중인 유일한 경구용 광범위 페넴 β-락탐 항생제이다.
술로페넴 에트자드록실(Sulopenem etzadroxil)–프로베네시드(probenecid) 복합 정제는 cUTI 및 uUTI를 치료하기 위한 중추적 3상 임상을 진행 중이다. 정맥주사용 술로페넴과 경구용 술로페넴 에트자드록실 및 프로베네시드 복합정제는 복합성 복부내 감염을 치료하기 위한 3상 시험을 진행 중이다.
데비오팜(Debiopharm)
스위스 로잔(Lausanne)에 있는 데비오팜은 종양과 전염병 분야에서 미충족 의학적 수요가 높은 질환을 대상으로 치료법을 개발 중이다. 회사는 라이선스 도입하기 좋은 잠재력이 높은 화합물을 파악해 안전성 및 효능을 임상적으로 입증하고, 환자 접근성을 세계적으로 극대화하기 위해 대형 제약사를 파트너로 영입하는 전략을 쓰고 있다.
데비오팜은 경구제와 정맥주사제 형태에서 두루 효과적인 새로운 항생제인 ‘Debio 1450’을 개발하고 있다. 이는 신종 내성 발생 가능성이 낮은 포도상구균에 선택적으로 작용하는 잠재적 강력 항생제다.
에노일-ACP-환원효소(enoyl-ACP reductase, FabI) 억제제 계열 최소 신약후보물질로 베타락탐계, 반코마이신, 댑토마이신(daptomycin), 리네졸리드(linezolid) 등 현재 임상적으로 사용되고 있는 항생제에 내성을 갖는 포도상구균에 대한 높은 활성도를 유지한다.
데비오-1450은 치료하기 어려운 여러 감염을 치료한다. 치료 대상에는 포도상구균에 의한 뼈와 관절염이 포함될 예정이다. 급성 세균성 피부 및 피부 구조 감염(acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)의 치료를 위한 대규모 2상 연구를 완료했다.
아레부스(Arrevus)
미국 노스캐롤라이나주 랄리(Raleigh)에 위치한 아레부스는 희귀병을 대상으로 한 새로운 치료법을 개발하고 있다. 심각한 증상을 가진 질병, 치료 옵션이 거의 없는 질병, 현재 이용 가능한 치료법으로 치료 실패율이 높은 질병에 초점을 맞추고 있다.
이 회사는 미국에서 낭포성 섬유증 환자를 치료하기 위해 활성 성분이 푸시딘산(Fusidic Acid)인 ARV-1801을 개발중이다. 푸시딘산은 포도상구균 및 MRSA를 겨냥한 잠재력 있는 약물이다. 항염증 효과와 뮤코다당류 가수분해 성질을 갖고 있어 항생제에 대한 내성이 강하고 낭포성 섬유증 환자의 폐에서 흔히 발견되는 세균 공동체인 바이오필름에 대해 높은 활성도(사멸력)을 보인다.
푸시딘산은 이미 영국과 호주에서 낭포성 섬유증 치료 지침에 포함되어 있다. 수많은 낭포성 섬유증 임상 연구에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났다.
2020년 5월, 아레부스는 샤페론(chaperone) 단백질 억제제인 ARV-1502에 대한 지원금으로 총 80만달러의 보조금을 받았다. 미국 국립보건원(NIH) 산하 국립알레르기감염병연구소(NIAID)는 패혈증 치료에 대한 ARV-1502의 활성도를 평가하기 위해 30만달러의 보조금을 지급했다. 미 국방부의 미육군 의료연구개발사령부는 부상 치료의 가속화를 위해 ARV-1502를 연구하기 위해 50만달러를 지원했다.
ARV-1502는 열충격 단백질인 박테리아 DnaK의 인공적 억제제다. Dnak는 스트레스 내성에 필수적이며 유기체가 단백질이 펼쳐지거나 잘못 접히는 환경에서 생존할 수 있도록 한다. DnaK는 원핵생물에서 가장 고도로 보존된 박테리아 단백질 암호화 유전자 중 하나로, 항생제 개발에서 매력적인 표적이 되고 있다. DnaK는 항생제 내성에 관여한다. 다제내성 세균은 기능성 DnaK가 없을 때 플루오로퀴놀론, β-락탐 항생제(세파계 및 페니실린계 항생제를 말함) 등 여러 종류의 항생제에 민감하다.
ARV-1502는 곤충의 숙주 방어 펩타이드에서 영감을 얻은 구조를 가지고 있다. 진화를 통해 곤충들은 선천적인 면역반응의 핵심 요소로서 프롤린(Proline)이 풍부한 항균 펩타이드를 창조해냈다. ARV-1502는 다양한 곤충 유래 프롤린 풍부 항균 펩타이드를 바탕으로 엔지니어링한 최적화된 펩타이드 단량체로, N(질소)-말단 비자기(non-native) 아미노산(amino-cyclohexyl carboxylic acid moiety, 아미노-사이클로헥실 카르복실산 속성, 일명 첵스 Chex)을 함유하고 있다. 이런 속성은 ARV-1502가 아미노펩티다제(Aminopeptidase, 질소 말단에서 아미노산 잔기의 탈락을 촉진하는 세균의 효소)에 의한 탈락(분해)을 회피하게 해주고 DnaK의 기질 결합 주머니에 비특이적 결합이 일어나는 것을 막아 활동 스펙트럼을 개선한다.
아레부스는 약물 내성 박테리아를 목표로 ARV-1502를 개발하기 위해 6개의 NIH 보조금을 통해 300만달러 이상을 받았다.
보스턴파마슈티컬스(Boston Pharmaceuticals)
미국 매사추세츠주 캠브리지에 위치한 보스턴파마슈티컬스는 중요한 미충족 의료 수요를 해결하는 후보 치료제를 개발하고 있다. 이 회사의 BOS-228은 다제내성 카르바페넴 내성 장내세균(Enterobacteriaceae)의한 감염을 위한 모노박탐이다. BOS-228은 엔테로박테리아를 생성하는 금속기(metallo)와 세린-β-락타마제(serine-β-lactamase)를 차폐(Cover)하는 단일제다. 생체내 약동학 및 약력한 연구는 매우 효율적인 약리기전임을 보여줬다.
FDA가 만성요로감염 및 만성복부내 감염에 대해 패스트트랙을 승인했고, 1상 단일용량 및 다양한 증량요법에 대한 연구가 이미 끝났다. 및 다중 상승 선량 연구가 완료되었다.
BOS-572는 전임상 단계의 디아자바이사이클로옥탄(diazabicyclooctane, DBO) 계열의 광범위 세린 베타-락타마제억제제(BLI, 항생제의 베타락탐 고리를 분해하려는 베타락타마제를 억제하며 세린과 결합된 항생제)이다. 그람음성균에 대항하는 피페라실린(piperacillin) 등 베타락탐 항생제, 세린카르바페넴 분해효소(serine carbapenemase)에 대응하는 암피실린(AmpC) 등의 항균 활성을 회복할 수 있다. 다른 DBO나 BLI와 달리 BOS-572는 페니실린 결합 단백질 2(PBP-2, 페니실린과 결합하게 되는 세균의 단백질로서 세균의 세포벽인 펩티도글리칸의 생합성을 돕는 데 기여)를 억제하지 않고, 측정 가능한 항균 활성도가 부족하다. 베타락탐계 항생제 병용 시 용량 결정을 단순화하고, 내성의 발생 가능성을 감소시킨다.
전임상 단계의 BOS-981은 여러 전염병 징후에서 임상 중인 최초의 경구용 소분자 푸린(furin) 억제제이다. 푸린은 단백질 전구체(protein precursor)를 활성 형태로 변환하는 전구단백질 전환효소 패밀리(proprotein convertase family) 9개 구성원 중 하나다. 내인성 숙주 푸린은 탄저균, 인플루엔자A H5N1(조류독감), 뎅기바이러스, 마르부르크(Marburg)바이러스, 지카바이러스 등 다양한 박테리아와 바이러스가 단백질과 독소를 만드는 과정에 관여한다.
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