전체 폐암 10~15% 차지, 소세포폐암 항암치료의 모든 것

제약바이오

정종호 ·약학박사 기자
등록 2021-01-21 05:36:16
수정 2022-04-20 18:20:01

‘비소세포폐암’과 달리 ‘불모지’ … 면역요법제 ‘키트루다’ ‘티쎈트릭’, 신약 ‘제프젤카’ 등에 기대

폐암은 국내 사망률 1위인 치명적인 암이며, 조직형에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 구분되는데 전체 폐암의 약 85~90%가 비소세포폐암이고 나머지 10~15%가 소세포폐암이다.

초기 성장과 전이가 빠른 소세포폐암은 항암치료나 방사능 치료에 민감하게 반응하지만, 한 약제에 내성이 생기면 다른 약제에도 내성이 생기는 매우 공격적인 암이다. 치료제 개발도 더뎌 그동안 ‘폐암 치료의 불모지’로 불려왔다. 소세포폐암은 아주 초기를 제외하고는 수술하지 않는다.

20년 전에는 4기로 진단받았을 때 비소세포폐암과 소세포폐암의 전체생존기간 중앙값이 10개월로 비슷했다. 하지만 비소세포폐암 치료는 20년간 표적항암제와 면역항암제 치료를 통해 비약적인 발전을 이뤄왔다. EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자의 경우 전체생존기간 중앙값이 4~5년에 가깝고, ALK 돌연변이 양성 환자는 거의 7~8년에 이른다.

반면 소세포폐암은 30년 가까이 전체생존기간 중앙값이 10개월에 머물고 있다. 그동안 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 치료법(regimen)은 ‘에토포사이드+백금 기반 화학요법제 병용요법’과 ‘토포테칸 단독요법’ 2가지 밖에 없었다.새로운 치료제 개발이 거의 전무해 시스플라틴이나 카르보플라틴 등 오래된 백금 기반 화학항암요법만으로 치료를 해오고 있는 상황이 지속되고 있다.

기존 치료법으로 치료 사이클 횟수 또는 투여랑 강도를 늘리거나, 4~6 사이클로 마치고 유지요법을 하는 등 다양한 상황에 맞춰 여러 방법들을 시도했지만 모두 실패했다.

기존 치료에 추가로 한국아스트라제네카의 세계 최초의 경구 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP-ribose polymarase, PARP) 저해제 항암제인 ‘린파자캡슐’(Lynparza, 성분명 올라파립, Olaparib)을 병용해 유지요법제로 개발하려던 실패로 돌아갔다. 린파자는 현재 난소암, 유방암 등에서만 성과를 올렸다.

소세포폐암 치료제로 쓰이는 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다’(윗줄 왼쪽부터 시계방향), 로슈의 ‘티쎈트릭’, 한국유나이티드제약의 ‘토포칸’, 재즈파마슈티컬스의 ‘제프젤카’

소세포폐암 치료제로 쓰이는 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다’(윗줄 왼쪽부터 시계방향), 로슈의 ‘티쎈트릭’, 한국유나이티드제약의 ‘토포칸’, 재즈파마슈티컬스의 ‘제프젤카’

다만 로슈의 PD-L1 억제제인 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq 성분명 아테졸리주맙 Atezolizumab)가 2019년에 3월 미국 식품의약국(FDA)로부터 소세포폐암 치료제로 승인돼 개선의 실마리가 조금이나마 풀렸다. 성인 확장기 소세포폐암 환자를 위한 1차 약제로 카르보플라틴 및 에토포사이드와 병용 투여할 수 있게 됐다.

또 아일랜드 제약사 재즈파마슈티컬스(Jazz Pharmaceuticals)와 스페인 제약사 파마마(PharmaMar)는 2020년 6월 15일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 ‘제프젤카’(Zepzelca, 스페인명 Zepsyre, 성분명 lurbinectedin 러비넥테딘, 코드명 PM1183)를 승인받았다. 이 약은 알킬화제(alkylating agents)로서, 백금착제 항암제(시스플라틴 또는 카르보플라틴)로 치료 중이거나 치료한 후에도 증상이 진행된 전이성 소세포폐암(SCLC) 환자들에게 사용하는 항암제로 승인받았다. 소세포폐암의 치료 개요와 새로운 정보를 담아봤다.

실험동물조차 별로 없어 연구 부진 … 1~4기 대신 제한기, 확장기로 병기 나눠

소세포폐암(SCLC)은 상당수는 기관지에서 또는 기도(기관과 폐를 잇는 통로)에서 시작돼 점차 작은 구조물로 진행한다. SCLC는 빠르게 성장하고 림프절을 포함한 신체의 다른 부분으로 퍼진다.

담배 연기와 같은 발암물질이나 석면과 같은 특정 환경독소에 노출되면 인체의 DNA가 변형될 수 있다. 간혹 종양활동을 억제하는 유전자가 손상되면 인체가 세포성 악성종양에 취약해진다. 노령과 손상된 면역체계는 이런 취약성을 가중시킨다.

문제는 SCLC 환자의 약 70%가 진단받을 당시 이미 암이 퍼져 있는 상태를 보인다는 것이다. 그나마 위안이 되는 것은 암이 빠르게 성장하기 떄문에 화학요법과 방사선요법에 잘 반응하는 경향을 보인다는 것이다.

미국암연합위원회(American Joint Committee on Cancer, AJCC)에 따르면 소세포폐암과 비소세포폐암의 병기를 똑같이 구분하지만, 관습적으로 소세포폐암은 제한기(limited stage), 확장기(extensive stage)로 나눈다. 제한기는 비소세포폐암의 1~3기, 확장기는 비소세포폐암의 3기 일부 혹은 4기에 해당한다.

제한기는 항암-방사선 동시요법을 진행하고, 수술한 경우에도 항암치료를 반드시 진행토록 권한다. 확장기에는 항암치료만 한다. 아직까지는 세포 독성 화학항암제 위주로 약물치료가 이뤄진다.

DNA는 몸이 단백질을 만들게 하는 설계도다. DNA가 손상되면 정확하게 단백질을 생산할 수 없다. 발암유전자(Oncogene)는 말 그대로 암을 유발할 수 있는 유전자이다. 프로토온코진(proto-oncogene, 원암유전자, 原癌遺傳子)은 정상 유전자이지만 작은 유전자 변형(수정)에 의해 발암유전자로 변화될 수 있다. 이런 과정은 돌연변이에 의해 조장되고 소형 RNA에 의해 조절될 수 있다.
SCLC를 가진 사람들의 일반적인 5년 생존율은 6%이다. 암이 폐 밖으로 전이되지 않았다는 것을 의미하는 국소성 SCLC 환자라면 전체 5년 생존율은 27%이다.

SCLC는 다시 소세포암(Small Cell Carcinoma)과 복합소세포폐암(Combined small-cell lung carcinoma, C-SCLC)으로 나뉜다.

소세포암은 ‘귀리세포암(oat cell cancer)’으로 알려져 있으며 신경세포와 호르몬세포와 같이 작용하는 세포에서 발병하기 때문에 신경내분비질병(neuroendocrine disease)으로 분류된다. 소세포암은 가장 흔한 형태의 SCLC이고, 현미경으로 관찰하면 귀리처럼 평평하게 보인다.

복합소세포암(C-SCLC)은 SCLC 환자의 약 30%를 차지한다. 비소세포폐암의 특성을 일정 부분 가진 소세포암으로 분류된다. C-SCLC 환자 연령의 중앙값은 59~64세다. 후성유전적 유전자 변화 또는 독성 환경 노출로 인한 유전자 발현 변화가 C-SCLC 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 유전될 위험은 덜 중시되며, 위험 행동과 환경적 요인이 강조된다.

제한기엔 화학요법+방사선치료 … 확장기엔 항암요법만, 면역요법제 추가할 수도

화학요법은 정맥주사 또는 경구복용으로 이뤄진다. 전신 혈류를 통해 약물이 퍼지므로 전신적요법이라고 한다. SCLC가 발견될 당시 대개 이미 퍼졌기 때문에 수술이나 방사선치료와 같은 다른 치료법은 이 암의 모든 영역에 영향을 끼치지 못한다.

제한기 환자는 화학요법을 기본으로 대체로 방사선치료가 동시에 시행된다. 확장기 환자는 화학요법을 기본으로 면역요법제를 추가할 수 있다. 극히 일부에서는 확장기 환자에게 방사선치료도 시행한다. 건강이 좋지 않은 환자는 독한 항암제나 병용요법을 견딜 수 없겠지만 나이가 많다고 해서 화학요법을 피할 수는 없다. 요컨대 종양이 한쪽 폐에만 있는 제한에는 항암화학요법과 방사선치료를 병용하고, 반대편 폐나 다른 장기에 전이된 확장기에는 항암화학요법만 진행하는 게 상례다.

소세포폐암에 주로 사용되는 항암제로는 백금착제 항암제인 시스플라틴(cisplatin)과 카르보플라틴(Carboplatin), 한독테바의 ‘에포신주사’(성분명 에토포사이드, Etoposide), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(Topotecan), 빈크리스틴(Vincristine), 박스터의 ‘홀록산주’(성분명 아이포스파마이드, Ifosphamide 또는 Ifosfamide), 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘싸이톡산주’(성분명 사이클로포스파마이드, Cyclophosphamide) 등이 있다.

주로 쓰이는 소세포폐암의 화학요법 조합은 시스플라틴+에포토사이드, 카르보플라틴+에토포사이드, 시스플라틴+이리노테칸, 카르보플라틴+이리노테칸 등이다.

화학요법제는 어떻게 투여되나?

일반적으로 정맥주사(IV)로 투여되는 데 몇 분 또는 수 시간에 걸쳐 이뤄진다. 의사의 진료실, 외래 또는 입원 병실에서 진행된다. 에 주어지는데, 몇 분 이상 또는 더 긴 시간동안 주입으로 투여된다. 이 작업은 의사의 사무실, 화학요법 클리닉 또는 병원 환경에서 수행될 수 있다.

종종 화학요법제를 투여하기 위해 중앙정맥카테터(Central venous catheters CVC), 중앙정맥접근기구(central venous access device, CVAD) 등으로 알려진 약간 크고 튼튼한 IV장치가 필요할 수 있다. 이 장치는 약물, 혈액제제, 영양분, 액체를 혈액에 바로 넣는 데 사용된다. 검사에 필요한 피를 뽑는 용도로도 사용된다. 다양한 종류의 CVC가 이용 가능한데, 가장 일반적인 유형은 포트 및 PICC 라인이다.

의사들은 치료기간과 이후 약의 효과로부터 회복할 시간을 줄 수 있는 휴약기간을 두고 순환방식으로 약을 투여한다. 한 주기는 대개 3~4주이며, 초기 치료는 일반적으로 4~6주이다. 치료 주기는 사용되는 약물마다 다르다. 예를 들어, 어떤 약들은 주기의 첫 날에만 투여된다. 또 다른 약들은 며칠 연속으로, 또는 일주일에 한번 주어진다. 한 주기가 끝나면 반복적으로 다음 주기가 시작된다.

진행된 암의 경우 초기 화학요법제 병용치료는 4~6주기 동안 이뤄지고, 때로는 면역요법제와 함께 투여되기도 한다. 초기 화학요법에 좋은 반응을 보이거나 암이 악화되지 않은 사람들을 위해 단일 면역요법제로 전환해 연장치료하는 것을 권하기도 한다.

치료 중 암이 진행되거나 치료가 끝난 후 재발할 경우 다른 항암제를 투여할 수 있다. 약의 선택은 암이 얼마나 빨리 다시 자라기 시작하느냐에 따라 달라진다. 암이 재발하는 데 걸리는 시간이 길수록, 더 많은 치료제에 반응할 가능성이 더 높다. 치료 후 6개월 이상 지나 암이 재발한 경우라면 처음 투여한 항암제에 다시 반응할 수 있다.

만약 암이 이보다 더 빨리 재발하거나 치료 중에 계속 자라게 되면, 같은 약으로 더 많은 치료를 받는 것은 도움이 되지 않을 공산이 크다. 만약 많은 화학요법제를 선택할 옵션이 주어지면, 대부분의 의사들은 부작용을 제한하기 위해 처음 약과 하나의 다른 약으로 병용치료하는 것을 선호한다. 다른 약들도 시도될 수 있지만 정맥에 투여되거나 알약으로 복용될 수 있는 토포테칸이 가장 선호된다.

진행성 또는 재발성 SCLC는 치료하기 어려워 새로운 치료법에 대한 임상시험에 참여하는 게 현명할 수도 있다.

화학요법의 부작용 … 백혈구·혈소판 감소 … 백금착제는 신경 또는 신장 손상

화학요법제는 부작용을 일으킬 수 있다. 종류와 복용량과 복용 기간에 따라 달라진다. 일반적으로 탈모, 구강점막질환, 식욕감소 또는 체중변화, 메스꺼움, 구토, 설사, 변비 등이 흔하게 나타난다.

화학요법제는 골수의 혈액 생성 세포에도 영향을 미쳐 △감염 가능성 증가(백혈구 수치 저하) △쉽게 멍들거나 출혈(혈소판 수치 저하) △피로(적혈구 수치 저하) 등이 초래될 수 있다. 이런 부작용들은 대개 치료 후에 사라지지만, 참기 어렵다면 종종 항구토제 등이 제공될 수 있다.

약마다 특정한 부작용을 일으키는데 시스플라틴(Cisplatin)과 카르보플라틴(Carboplatin)과 같은 약물은 신경 말단을 손상시킬 수 있다. 이는 말초신경병증이라고 불린다. 때때로 통증, 타는 느낌, 얼얼한 느낌, 추위나 더위에 대한 민감성, 손과 발의 기능이나 힘이 약해짐 등을 초래할 수 있다. 대부분 치료 중단 후에 사라지거나 나아지지만, 어떤 사람들에게는 오래 지속될 수도 있다.

시스플라틴은 신장 손상도 일으킬 수 있다. 이를 예방하려 의사들은 약 투여 전후에 많은 수액을 주입하는 방식을 택한다.

항암치료 중에 발견한 부작용은 반드시 의료팀에 보고하여 신속하게 치료받을 수 있도록 해야 한다. 경우에 따라서는 항암제의 도스를 줄이거나, 치료를 연기하거나, 중단해야 할 수도 있다.

면역관문억제제, 생존기간 및 효과유지기간 연장엔 도움

면역요법제(면역관문 억제제)는 암세포를 효과적으로 인지하고 파괴하기 위해 환자 자신의 면역체계를 자극할 목적으로 사용된다. 면역체계의 중요한 부분은 몸의 정상적인 세포를 공격하는 것을 막는 능력이다. 이를 위해 면역체계는 면역반응을 일으키기 위해 켜거나 꺼야 하는 면역세포(T세포)의 ‘체크포인트(면역관문)’나 단백질을 제어한다. 암세포는 때때로 면역체계의 공격을 피하기 위해 체크포인트를 활용한다. 소세포폐암에서도 면역요법제가 사용된다.

미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)는 면역세포의 일종인 T세포에 있는 단백질인 PD-1을 차단한다. 이 단백질은 일반적으로 T세포가 신체의 다른 세포들을 공격하는 것을 막는 역할을 한다. PD-1을 차단함으로써 암세포에 대한 면역반응을 증진시킨다. 그 결과로 일부 종양을 수축시키거나 성장 속도를 늦출 수 있다. 이 약은 시스플라틴이나 카르보플라틴을 사용한 화학요법을 포함해 적어도 두 번 치료를 받은 후에도 암이 계속 자라는 사람들의 진행성 SCLC를 치료하는 데 사용된다.

티쎈트릭과 아스트라제네카의 아스트라제네카의 ‘임핀지주’(Imfinzi 성분명 더발루맙 durvalumab) 등은 T세포에서 발견되는 PD-1과 맞물리는 종양세포의 단백질인 PD-L1을 타깃으로 한다. PD-L1을 차단하는 것도 암세포에 대한 면역반응을 증진시키는 데 도움이 된다.

이들 약물은 에토포사이드 및 백금착제(카르보플라틴 또는 시스플라틴 등)과 함께 말기 SCLC를 위한 첫 번째 치료의 일부로 사용될 수 있다. 또는 유지관리요법을 위한 단독요법제로 지속적으로 사용할 수 있다. PD-L1 면역억제제와 화학요법제 병용투여는 SCLC를 가진 몇몇 환자들에게 더 오래 살 수 있도록 도울 것으로 기대된다.

면역요법제는 정맥주사로 투여되며 일반적으로 2주나 3주, 또는 4주에 한 번씩 투여된다.

SCLC 치료 면역요법제, 주입반응 및 자가면역반응 부작용 주의

면역요법제의 흔한 부작용으로는 피로, 기침, 메스꺼움, 피부발진, 식욕 저하, 변비, 관절통증, 설사 등이 나타난다. 다른 부작용은 심각하지만 빈도 상 덜 발생한다. 대표적인 게 주입반응(주사반응)과 자가면역반응이다.

주입반응(Infusion reactions)은 일종의 알레르기반응으로 투여하는 동안 일부에서 종종 나타난다. 열, 오한, 안면홍조, 발진, 가려움, 피부가려움증, 어지러움, 헉헉거림, 호흡곤란 등의 증상을 겪게 된다. 이런 증상이 있으면 즉시 의사나 간호사에게 알려주는 게 중요하다.

면역요법제는 신체 면역체계의 안전장치 중 일부를 제거하는 것에 비유할 수 있다. 이로 인해 T세포의 과활성화로 종종 자가면역반응(Autoimmune reactions)을 초래할 수 있다. 면역체계가 신체의 다른 부분을 공격함으로써 일어나는 부작용이다. 폐, 내장, 간, 호르몬 생성 내분비선, 신장, 기타 장기에 심각한 또는 심지어 생명을 위협하는 문제를 일으킬 수 있다. 만약 심각한 부작용이 일어난다면 의료진에게 알리고 치료를 중단해야 하며 면역체계를 억제하기 위해 다량의 코르티코스테로이드를 투여할 수도 있다.

홍민희 연세대 세브란스병원 종양내과 교수는 “소세포폐암에서 면역항암제의 가장 약점은 아직 정립된 바이오마커가 없다는 것”이라며 “티쎈트릭의 경우 IMpower133 임상 연구에서 PD-L1, TMB 등을 바이오마커로 설정하고 약효를 평가해봤지만 기준점을 찾지 못한 상황이어서 향후 관련 연구가 필요하다”고 말했다. 소세포폐암은 아직 특정된 바이오마커가 없어서 내성이 생겼을 때 대체할 바이오마커도 부재한 상황이다.

한편 암젠은 SCLC 신약후보물질로 델타 유사 리간드 3(delta-like ligand 3, DLL3)을 표적으로 삼는 계열 최초 이중특이성 T세포 관여항체(Bispecific T cell Engager, BiTE) 분자물질인 AMG 757을 개발해 1상을 진행 중이다. 업데이트된 1상 데이터는 국제폐암연구협회(The International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)가 2021년 1월 28~31일에 개최하는 2020년 세계폐암컨퍼런스(WCLC) 행사에서 발표할 예정이다.

앞서 지난해 9월 공개된 전임상 결과 AMG 757은 매우 낮은 DLL3 발현(세포 당 1000 분자 미만)을 가진 SCLC 세포주조차도 강력하고 특이적으로 사멸시켰다. AMG 757은 인간 T세포에 전신적으로 투여될 경우 T세포 활성화를 유도하고, 종양세포를 용해하도록 T세포를 리디렉션하여 종양의 위축과 완전반응을 촉진하는 것으로 나타났다. SCLC의 환자유래이종세포(PDX)를 이식한 쥐 모델과 확립된 원발성 폐 SCLC 세포주 모델, 전이성 간 병변의 모델 등에서 이를 입증했다. 비인간 영장류(NPH)를 대상으로 한 내약성 평가에서는 가장 높은 시험 용량 (매주 4.5mg/ kg)까지 부작용 없이 잘 견디는 것으로 나타났다. 또 연장된 반감기를 보여 간헐적 투여가 가능할 것으로 예상됐다.

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정종호 ·약학박사 기자

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