백혈병보다 흔한 혈액암, ‘호지킨림프종’의 약물치료

제약바이오

임정우 기자
등록 2020-12-24 04:32:18
수정 2021-12-30 17:00:46

화학요법제 비교적 단기치료로 효과적 … 표적항체 치료제와 면역관문억제제로 보완

혈액암은 크게 림프종과 백혈병으로 나뉜다. 림프종은 백혈병보다도 발병률이 높다. 림프종은 암의 일종으로 림프절, 흉선, 비장, 골수, 편도선, 림프액 등을 포함한 림프계에 영향을 미친다.

많은 림프종이 존재하지만 의사들은 크게 호지킨성림프종(Hodgkin Lymphoma, HL)과 비호지킨성림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)으로 나눈다.

호지킨림프종을 가진 사람들은 리드스턴버그세포(Reed-Sternberg cells)로 알려진 세포를 가지고 있지만 NHL 환자는 이런 세포 유형을 가지고 있지 않다.

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두 림프종 모두 비슷한 증상을 보이지만 호지킨림프종은 항암제나 방사선치료가 상대적으로 더 잘 통한다. 호지킨림프종은 단독 또는 병용 투여되는 화학요법제가 주된 치료이고 방사선요법이 이를 뒷받침한다.

화학요법제는 최적의 효과를 얻기 위해 다른 약물과 병용 투여되는데 정맥주사가 일반적이다. 포트(Port) 또는 포트-아-캐스(Port-a-cath)라고 불리는 특별한 주사 도구를 사용해 이들 약물을 효율적으로 주입한다. 강한 약으로 인한 정맥 손상을 최소화하기 위한 조치다. 물론 먹는 약도 있다.

화학요법은 암세포를 죽이는 게 기본 작용이다. 혈류로 들어가 암세포에 어디에 있든지 파괴하기 위해 전신을 여행한다. 주사 맞는 기간과 환자가 회복할 휴식 기간으로 한 사이클(주기)가 이뤄진다. 각 주기는 몇 주 동안으로 이뤄진다. 대부분의 화학요법은 진료실, 또는 외래환자실에서 제공되지만 경우에 따라 입원실에서 투약받는 경우도 있다. 호지킨 림프종에는 ABVD, BEACOPP, Stanford V 등 세 가지 주요 화학요법이 있다.

ABVD 병용요법

아드리아마이신(Adriamycin, 또는 독소루비신 Doxorubicin), 블레오마이신(Bleomycin), 빈블라스틴(Vinblastine), 다카르바진(Dacarbazine, DTIC) 등이 포함된다. 미국 내에서 가장 흔한 병용요법이다. ABVD 요법제 내에서 병용한다. 아드리아마이신과 블레오마이신은 항종양제 겸 항생제다.

국내 대표 제품으로는 각각 일동제약 ‘일동아드리아마이신알디에프주사’, 동아에스티 ‘브레오신주’, 한국유나이티드제약 ‘벨바스틴주’, 한국유나이티드제약 ‘디티아이주’ 등이 있다.

BEACPOPP 병용요법

블레오마이신(Bleomycin), 에토포시드(Etoposide, 또는 VP-16), 아드리아마이신(Adriamycin), 사이클로포스파마이드 Cyclophosphamide), 온코빈(Oncovin 또는 빈크리스틴 Vincristine), 프로카르바진(Procarbazine), 프레드니손(Prednisone) 등이 있다. 독일의 독일호지킨병 연구그룹(German Hodgkin Study Group)이 정한 병용요법이다. 에토포시드는 DNA에 영향을 끼쳐 세포대사를 일시 중지시키는 독소다. 프레드니손은 이들 항암제의 독성과 염증을 완화하기 위한 코르티코 스테로이드의 일종이다.

국내서는 동아에스티의 ‘라스텟트주’(에토포시드), JW중외제약 ‘알키록산정’(사이클로포스파마이드), 부광약품 ‘엔독산정’(사이클로포스파마이드), 화이자 ‘화이자빈크리스틴황산염주’, 희귀의약품센터의 ‘나툴란캡슐’(프로카르바진), 먼디파마의 ‘로도트라서방정’(프레드니손, 생산 중단, 다른 코르티코스테로이드 경구약으로 대체) 등이 대표적인 브랜드다.

스탠퍼드 V(Stanford V) 병용요법

미국 메모리얼슬로언케터링암센터(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)에서 후향적 분석한 결과 스탠퍼드대 암센터에서 1988년에 개발한 병용요법이 가장 뛰어나다고 평가해서 이런 이름이 붙여졌다.

질병 상태에 따라 8~12주간 치료가 지속되는데 대다수는 약물요법 후 2~6주 동안은 국소적 방사선요법이 시행된다. 다른 치료법보다 치료속도가 2배가량 빠르다. ABVD요법에 비해 급성 및 장기 독성이 덜하고 폐 손상을 줄일 수 있는 데다가 무균 상태를 유지하기에 적합해 선호된다.

아드리아마이신(Adriamycin), 메클로르타민 Mechlorethamine, 또는 질소 머스타드, nitrogen mustard, cyclophosphamide, chlormethine, ifosfamide 등이 있음), 빈크리스틴(Vinblastine), 빈블라스틴(Vinblastine), 프레드니손(Prednisone) 등이 이 조합에 속한다. 빈크리스틴과 빈블라스틴은 알칼로이드 세포독성제다.

의사들은 진행된 림프종을 가진 사람들에게 스탠퍼드 V 요법을 처방한다. 의사들은 초기 단계에는 ABVD를 처방할 가능성이 더 높다. 방사선 치료는 스탠포드 V 요법에서 화학요법 이후에 투여된다. 스탠퍼드 V 화학요법은 ABVD나 BEACOPP 후에 시행되기도 한다.

다른 화학요법제 병용조합도 호지킨 림프종에 사용될 수 있는데 이들 약물을 사용하지만 각기 다른 조합에서 선별해 배합할 수도 있다.

화학요법제의 부작용은 약물의 종류와 용량, 치료 지속시간에 따라 달라진다. 일반적인 단기 부작용으로는 탈모, 구강염, 식욕부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 백혈구 수 감소에 따른 감염 가능성 증가, 적은 혈소판 수에 따른 출혈이나 쉽게 멍듦, 적혈구 감소에 따른 피로감 등이 있다.

이러한 부작용은 대개 기간이 짧고 치료가 끝난 후 시간이 지나면서 사라진다. 심각한 부작용이 발생하면 화학요법을 지연시키거나 용량을 줄여야 한다.

부작용이 있으면 반드시 의사나 간호사에게 통보하여야 하며 부작용을 완화시키는 약물들이 투여된다. 예컨대 메스꺼움과 구토를 예방하는 약들이 종종 사용된다.

어떤 화학요법제들은 사용 후에 또는 장기적으로 부작용이 있을 수 있다. 이들 부작용 중 일부는 치료가 종료된 후 수개월 또는 심지어 수년이 지나야 발생할 수 있다. 예를 들면 독소루비신은 심장을 손상시킬 수 있기 때문에, 의사는 이 약으로 치료하기 전과 치료하는 동안 환자의 심장 기능을 체크하기 위한 검사를 실시한다. 블레오마이신은 폐를 손상시킬 수 있어 일부 의사들은 투약 전 폐기능검사를 받도록 권고한다.

일부 항암제는 특히 방사선 치료를 받는 환자에서 비호지킨림프종에 걸릴 위험도 있다. 또 어린이와 청소년에게 성장 저하와 불임을 유발할 가능성도 있다.

따라서 화학요법제를 투여받기 전 의사에게 가능한 부작용과 그것이 일어날 수 있는 가능성에 대해 설명해 달라고 요청하는 게 필요하다. 또 부작용을 예방하기 위해 무엇을 해야 하는지 설명을 받는 게 좋다.
화학요법제와 달리 표적항체치료제나 표적면역요법제는 면역체계가 암세포를 더 잘 인식하고 파괴하도록 돕는 약이다. 아직 종류가 적고 건강보험 적용에 제약이 있지만 호지킨림프종 환자에 유용하다. 화학요법제가 1차 치료제라면 항체 또는 면역요법제는 2차, 3차 치료제다.

항체는 감염과 싸우기 위해 면역체계가 만드는 단백질이다. 단일클론항체(mAbs)는 항체의 인공 버전으로 림프구의 표현에 있는 특정 물질을 표적으로 삼아 공격하도록 설계돼 있다.

다케다 ‘애드세트리스주’(Adcetris 성분명 브렌툭시맙 베도틴, Brentuximab Vedotin)

전형적 호지킨림프종(cHL) 세포는 보통 CD30 분자를 표면에 가지고 있다. 브렌툭시맙 베도틴은 화학항암물질에 항 CD30 단일클론항체를 붙인 항체약물복합체(ADC)이다. 단일클론항체가 마치 귀소신호를 따라 CD30이 있는 림프종 세포로 접근한 뒤 화학항암제를 전달한다. 이 약은 세포로 들어가서 림프종이 새로운 세포로 분열할 때 살상한다.

이 약은 이전에 치료받은 적이 없는 3기 또는 4기 cHL의 첫 번째 치료제로서 화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진)와 병용요법, 자가조혈모세포이식(ASCT, 골수이식, 줄기세포이식) 후 재발 또는 진행될 위험이 높은(1차 치료에 불응성이거나 1년 이내에 재발) 환자의 치료, 줄기세포 이식 후(또는 어떤 이유로 이식 불가능)를 포함한 다른 치료 후에 다시 재발한 cHL 환자의 치료(단독으로 혹은 화학요법제와 병용), CD30 양성 말초T세포림프종(PTCL) 환자에서 화학요법제와 병용, 이전에 한 가지 이상 전신요법을 받은 CD30 양성 피부T세포림프종(CTCL) 환자, 이전에 복합 화학요법에 실패한 전신역형성대세포림프종(sALCL) 환자의 치료 등에 쓰인다.

브렌툭시맙 베도틴은 2주 또는 3주 간격으로 정맥에 30분간 주입한다. 일반적인 부작용은 신경손상(말초신경병증), 호중구감소증, 피로, 열, 메스꺼움과 구토, 감염, 설사, 주사부위 알레르기반응(아나필락시스 포함) 등이 있다. 드물게는 호흡곤란, 저혈압, 종양용해증후군(TLS) 등이 발생한다.

로슈의 리툭시맙(Rituximab, 상품명 리툭산 Rituxan 또는 맙테라주 Mabthera)

리툭시맙은 결절형 림프구 우세 호지킨림프종(Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)을 치료하는 데 사용할 수 있다. 단일클론항체로서 림프종 세포의 CD20이라고 불리는 항원에 부착해 작용을 억제한다. 종종 화학요법제나 방사선요법과 병용된다.

리툭시맙은 외래나 입원실에서 링거로 투여된다. 단독요법제로 투여할 경우 보통 1주일에 한 번, 4주 동안 투여하고 몇 달 후에 반복될 수 있다. 화학요법제와 병용투여할 때에는 대체로 각 화학요법 주기의 첫 날에 투여된다.

흔한 부작용은 비록 경미하긴 하지만 오한, 열, 메스꺼움, 발진, 피로, 두통 등이 일어난다. 이 때문에 매회 점적투여 30~60분전에 해열진통제나 항히스타민제를 투여하는 게 권고된다.

드물게 호흡곤란, 저혈압, 중증 사이토카인분비증후군(CRS)과 같은 더 심각한 부작용이 투여 중에 발생한다. 이런 일이 일어나면 즉각 대증요법이 취해진다. 이런 증상들은 첫 번째 투약 중에 종종 발생하지만 두 번째 용량 투여 후에도 재발하는 것은 드문 일이다.

리툭시맙은 이전 B형간염이 다시 활성화될 수 있도록 할 수 있으며, 때때로 심각한 간 질환이나 심지어 사망에 이르게 할 수도 있다. 따라서 투약 전 의사의 B형간염 사전 스크리닝이 이뤄진다. 이 약은 또 약물 투여를 멈춘 후 감염 위험을 몇 달 동안 증가시킬 수 있다.

BMS·오노 ‘옵디보주’ (Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab) & MSD ‘키트루다주’(Keytruda, 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)

면역체계의 중요한 역할 중 하나는 정상적인 세포를 공격하지 않도록 막는 것이다. 면역 반응을 일으키기 위해 켜거나 꺼야 하는 면역세포의 스위치와 같은 역할을 하는 ‘체크포인트’ 단백질을 활용해 이런 목적을 달성할 수 있다.

면역관문 억제제는 치료 중 암이 성장(진행)했거나 다른 치료 후 재발한 전형적 호지킨 림프종 환자에게 사용될 수 있다. 이들 약은 암세포가 면역작용을 하는 T세포의 PD-1과 결합해 무력화하는 것을 막는다. 암세포에 대한 면역반응을 증진시킴으로써 종양을 수축시키거나 성장 속도를 늦출 수 있다.

관련기사: MSD ‘키트루다’ 재발성·불응성 전형적 호지킨림프종(cHL) 정식 승인

이들 약은 정맥을 통해 2주 또는 3주 또는 6주마다 투여된다. 부작용으로 피로, 열, 기침, 메스꺼움, 가려움증, 피부발진, 식욕부진, 관절통, 변비, 설사 등을 포함한다. 다른 심각한 부작용은 덜 발생한다.

어떤 사람들은 이들 약물을 투여받는 동안 주사부위 반응을 보일 수 있다. 이는 알레르기반응과 비슷하고, 열, 오한, 얼굴홍조, 발진, 피부가려움, 어지러움, 헉헉거림, 호흡 곤란을 포함할 수 있다. 이런 증상이 나타나면 즉시 의사나 간호사에게 말하는 게 중요하다.

이들 약은 기본적으로 인체 면역체계에 있는 안전장치 중 하나를 제거함으로써 작용하는 것이나 마찬가지다. 따라서 때때로 면역체계가 신체의 다른 부분들을 공격하기 시작해 폐, 위장관, 간, 내분비선, 신장 등과 다른 장기에 심각한 혹은 심지어 생명을 위협하는 문제를 일으킬 수 있다. 이는 일종의 자가면역반응에 의한 것으로 적게는 32%, 많게는 68%에서 나타난다. 증상은 경미하고 보통 장기나 조직 중 한 곳에서만 나타나지만 간혹 여러 부위에서 동시 다발하기도 한다.

문제가 발견된다면 즉시 의료팀에게 알리고 심각한 부작용이 일어난다면 치료를 중단하고 면역체계 억제를 위해 많은 양의 스테로이드를 복용하는 게 필요하다.

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