진단 전에도, 후에도 대장암에서 유전자검사가 중요한 이유
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김지예 기자
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등록 2020-11-16 20:17:22
- 수정 2020-11-17 19:44:06
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- 유전자 변이 있으면 발생 위험 80% 증가, 변이 따라 치료법도 달라 … 대장암 걸리면 돌연변이 꼭 점검해야
대장암은 2000년대 이후 급증세를 보이며 위암에 이어 국내 발병률 2위를 차지한다. 대장암은 발생률도 높지만 치료 후 잘 재발되는 암으로 꼽힌다. 이 때문에 다른 암에 비해 사망률도 높다. 게다가 쉽게 증상이 나타나지 않아 발견 당시 3기 이상인 환자가 많아 치료 예후도 나쁜 편에 속한다.
최근 이런 대장암을 유전자검사를 통해 조기에 발견하거나, 유발 유전자를 가진 이들을 선제적으로 추적 관리하는 방식으로 대장암의 치료 패러다임이 변화되고 있다. 지난 8월 유전성 비용종증 대장암 의심환자에서 대장암 유전자검사의 급여 적용 기준이 신설된 것도 이를 반영한 일례다. 진단 후에도 반드시 유전자 돌연변이에 대한 스크리닝 검사를 실시해야 한다. 대장암에 있어 유전자 돌연변이의 중요성을 알아본다.
대장암 5~15% 유전성 요인 … 대표적 ‘유전성 비용종성 대장암’ 돌연변이는 발생위험률 80%
대장암은 대장의 구성 부위인 결장과 직장에 생기는 악성 종양이다. 발생 부위에 따라 항문에서 15cm까지를 일컫는 직장에 발생하는 직장암, 그 이상의 부위에 발생하는 결장암으로 분류된다.
대장암의 위험요소로는 식이, 비만, 유전, 선종성 용종, 염증성 장질환, 신체활동 수준, 음주, 노화 등이 지목된다. 이 중 유전성 요인으로 발생하는 대장암의 비율은 5~15%로 높은 편이다. 가족 중 대장암 환자가 있다면 다른 사람보다 대장암에 걸릴 위험이 3~4배 더 높다. 호발 연령인 50대가 되기 전 20~30대 젊은 나이에서 잘 발생한다.
유전성 요인으로 발생하는 대장암은 가족성 선종성 용종증과 유전성 비용종성 대장암 등이 있다. 유전적인 요인으로 생기는 대장암은 비교적 젊은 나이인 20~30대에 주로 발병한다.
가족성 선종성 용종증은 7000명 중에 한 명꼴로 발생한다. 가족성 선종성 용종증이 있으면 대장을 제외한 다른 장기에도 질병이 생길 수 있다. 십이지장암, 소장암, 담관암, 위암, 피부, 뼈, 치아, 결체조직에 다양한 질환 및 종괴가 생길 위험이 있다. 따라서 가족 중에 대장암 환자가 있다면 가족력을 조사해 유전자검사로 이어지게 하는 게 바람직하다.
유전성 대장암의 다수를 차지하는 것은 유전성 비용종성 대장암(Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC)으로 ‘린치증후군(Lynch Syndrome)’이라고도 불린다. 유전자 결함 때문에 DNA 복제 중 발생하는 오류를 수정하는 기능에 이상이 생기는 경우에 발생한다. DNA 복제 중 잘못된 DNA의 결함이 발생하고 돌연변이가 대량으로 축적되면 발암 기전이 작동해 암으로 이어진다. 대장암을 비롯해 자궁내막암, 난소암, 위암, 소장암, 요관암 등에 걸릴 위험이 높다. 전체 대장암의 2~5%가 HNPCC이다.
린치증후군을 갖고 있는 환자는 대장암에 걸릴 확률이 80%가 넘기 때문에 가족성 선종성 용종증과 마찬가지로 유전자검사를 받고 건강관리에 신경을 써야 한다.
유전성 비용종증 대장암과 관련된 ‘복제실수교정유전자(Mismatch repair gene, MMR)' 유전자의 돌연변이를 가지고 태어나면 일생 동안 대장암에 걸릴 확률이 40~80%에 이른다. 유전성 대장암의 다수를 차지하는 HNPCC 중 MMR의 결함으로 발생하는 게 약 50%를 차지한다. 여성의 경우 자궁내막암에 걸릴 확률이 약 25~60%, 난소암은 4~12%로 보고되고 있다.
가족력 있으면 유전자검사로 추적관리 … ‘차세대 염기서열분석(NGS) 패널’ 활용 보편적
유전성 요인으로 발생하는 대장암은 유전자를 파악해 맞춤형 관리로 예방하는 게 가능하다. 가족력을 가진 환자가 유전자검사를 통해 대장암 유발 돌연변이 유전자를 확인했다면 추적 관리를 통해 대장암을 예방하거나 초기에 발견할 수 있다.
MMR 변이 중 대표적인 게 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM 등이다. 그 중에서도 MSH2 유전자 돌연변이는 약 26~30%에서, MLH1유전자 돌연변이는 15~22%에서 발견된다. 다음으로 MSH6 돌연변이가 흔하다.
우선 MLH1과 MSH2 유전자를 검사한 후 이들에서 돌연변이가 발견되지 않고 임상적 특징이 MSH6 유전자 돌연변이의 가능성을 암시할 경우 추가적으로 검사를 시행한다. 지난 8월부터 가족력이 있는 대장암 의심환자에서 MLH1, MSH2 단일 유전자검사의 급여 기준이 마련돼 적용이 이뤄지고 있다.
유전자검사로는 ‘차세대 염기서열분석(NGS) 패널 검사’가 보편적으로 활용된다. 수십 개에서 수백 개의 유전자를 하나의 패널로 구성해 유전자 변이를 확인하는데, 유전체 분석에 소요되는 비용과 시간을 절감할 수 있다. 대장암뿐만 아니라 유방암‧대장암‧폐암‧난소암‧췌장암‧방광암‧전립선암‧자궁내막암 등 유전적 요인이 큰 고형암에도 활용되며 검사할 유전자를 어떻게 조합하느냐에 따라 여러 암을 동시에 검사할 수도 있다.
유전자 돌연변이 암, 표준치료법 안 통해 … 사전 스크리닝 위해 MSI 검사하면 경제적
유전자 돌연변이 여부는 암 조기발견 및 추적관리에만 필요한 게 아니다. 암에 걸린 이후에도 유전자의 돌연변이 여부는 중요하다. 유전자의 돌연변이의 유무에 따라 치료방법이 달라지기 때문이다.
일반적으로 수술할 수 없는 대장암은 세포독성 항암제와 독일 머크의 ‘얼비툭스주’(성분명 세툭시맙, cetuximab) 병용요법을 사용해 용종을 크기를 줄인다. 하지만 유전자에 돌연변이가 있다면 얼비툭스는 대장암 크기를 줄이는 효과를 볼 수 없다. 이 경우에는 해당 유전자를 바이오마커로 하는 표적치료제(EGFR 억제제, 면역관문억제제)를 사용하면 훨씬 더 나은 효과를 기대할 수 있다.
대장암이 진단된 후에도 유전자의 돌연변이가 원인인지 확인하려면 별도의 검사가 이뤄져야 한다. 하지만 유전자 염기서열을 분석해야 하는 MMR 검사는 비용이 많이 들어 ‘현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)’ 검사로 스크리닝하는 게 일반적이다.
인간의 전체 유전자 중 짧은 염기서열이 여러번 반복되는 부위를 현미부수체(microsatellite)라고 한다. MMR 유전자가 제대로 기능을 하지 못하면 현미부수체의 반복 횟수가 일정하게 유지되지 않고 비정상적으로 짧아지거나 길어지는 게 현미부수체 불안정성이다. 유전성 비용종증 대장암의 90% 이상에서 현미부수체 불안정성이 나타난다.
MSI 검사법 등장 이후 처음엔 암진단 후 의사가 가족력 등을 고려해 이 검사를 시행했으나, 지금은 가족력이 없더라도 후천적 요인으로 유전자 돌연변이가 나타날 수 있어 미국 국립종합암네트워크(NCCN, National Comprehensive Cancer Network) 등에서는 모든 대장암 환자에서 공통적으로 나타나는 MSI 검사를 실시하도록 권장하고 있다.
MSI 검사에서 이상이 포착되면 MMR검사로 이어지게 된다. MSI 검사는 초창기에 중합효소연쇄반응(PCR)을 이용한 유전자 증폭 및 정제 후 자동염기서열 분석기로 현미부수체의 크기를 확인하는 ‘PCR Fragment Analysis’ 방법이 사용됐으나 2018년 이후 ‘Real-time PCR 분자진단법’이 식품의약품안전처의 허가를 받아 상용화됐다. 기존 방법에 비해 민감도가 높고 비용과 검사 시간이 줄어들어 접근이 쉽다는 장점이 있다.
국내에서 유일하게 이같은 방식의 검사 키트인 ‘U-TOPTM MSI Detection Kit’를 생산하는 시선바이오머터리얼 관계자는 “대장암을 비롯한 주요 암종에서 유전자 돌연변이로 인해 발생한 암은 치료법을 달리해야 하므로 암 진단 후에도 유전자 돌연변이 점검이 필요하다”고 설명했다.
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