‘단백질의약품부터 세포치료제까지’ … 생물학적제제의 종류와 명명법 알아보기

박수현 기자
등록 2020-10-30 07:34:09
수정 2021-08-08 11:15:05

-momab, -ximab, -zumab 등 항체의 기원 알면 이해하기 수월

2000년대 초반부터 합성한 화학물질로 만든 신약보다 바이오의약품(생물의약품)이 세계 제약시장을 뒤흔들고 있다. 2016년 기준 전세계 의약품 시장 중 바이오의약품의 비중은 19.1%였고 2018년에는 20.6%로 늘었다. 선진 시장인 미국에서는 2016년 약 25%를 차지했다.

2018년 전세계 의약품 시장은 약 1조2660억달러로 이 중 바이오의약품은 2620억달러에 육박했다. 2023년이면 4020억달러에 달할 전망이다.

생물의약품(生物醫藥品, Biologics, biomedicine, biopharmaceutical)은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 물질을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품을 의미한다. 백신·혈액·혈액성분제제·항원항체물질 등으로 이뤄진 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 유전자치료제 등으로 나뉜다.

화학적으로 합성되고 구조가 알려진 전통 약물과 달리 대부분의 생물학적제제는 쉽게 식별되거나 특징지어지지 않는 복합 혼합물이다. 화학적 합성 약물에 비해 제조과정에서는 생명윤리에, 유통·보관에서는 위생관리에 신경써야 할 점이 많다.

생물의약품은 대다수가 원료로 보면 단백질이다. 생물의약품의 약 25%를 차지하는 단일클론항체를 비롯해 백신, 혈액제제, 유전자치료제 등이 그렇다. 항체는 병을 악화시키는 특정 물질(바이오마커)에 달라붙어 그 기능을 저지한다. 이를 ‘표적치료’(targeted therapy)라 하는데 화학의약품보다 효과가 뛰어난 반면 체내 대사 과정에서 독성물질이 만들어지지 않아 직접적인 부작용 위험은 적다. 그러나 특정 경로를 막으면 다른 경로도 불가피하게 차단되는 경우가 많아 정도의 차이일 뿐 부작용이 초래되는 것은 마찬가지다.

바이오의약품은 분류가 다소 복잡하다. 각 세부 제제의 기능과 명명법에 대해 김홍진 중앙대 약대 교수의 도움말로 알아본다. 바이오의약품은 주성분의 종류에 따라 생물학적제제, 단백질의약품(유전자재조합 또는 세포배양 이용), 항체의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등으로 분류할 수 있다. 특이항원을 표적으로 하는 항체의약품을 단백질의약품에 포함시키기도 하나 최근에는 별도로 구분하는 추세다.

#생물학적제제란 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용해 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로서 물리적‧화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 있는 백신, 혈장분획제제, 항독소, 희석화독소 등을 말한다.

이 중 국가검정을 거쳐 국가출하승인을 받아야 하는 의약품으로는 세균백신, 바이러스백신, 보툴리눔톡신 제제, 혈장분획 제제 등이 있다.

백신은 감염병 질환의 예방 등을 목적으로 투여하는 항원단백질 또는 미생물체(세균, 바이러스 등)를 말한다. 약독화 생백신, 비활성화 백신, Subunit 백신, Toxoid 백신, 혼합백신, DNA 백신 등이 여기에 속한다.

백신은 우선 크게 생균백신과 사균백신으로 나뉜다. 사균백신은 병원체를 죽이고, 항원은 그대로 남겨 만든다. 인플루엔자, 콜레라, 소아마비, 일본뇌염, 홍역, 백일해 백신 등이 이에 속한다. 미생물을 가열하거나, 포르말린·페놀 등 화학약품을 첨가하거나, 자외선을 쬐는 방법으로 미생물을 죽이거나 불활성화시킨다. 증식 위험이 없고, 개발 기간이 짧으며, 보관이 용이하다. 유효한 항원만을 정제 추출하므로 부작용이 적지만 면역 지속기간이 짧아 추가접종을 해야한다.

생균백신은 인체에 해가 없을 정도로 병원균의 독성을 약화시켜 만들어진다. 약독화백신이 주로 생백신이다. 결핵, 홍역, 풍진, 볼거리, 황열, 소아마비 백신 등이 이에 속한다. 제조비용이 사독백신에 비하여 저렴하며, 적은 양으로 많은 사람에게 면역능력을 형성시켜줄 수 있으며, 면역 지속기간이 긴 게 장점이다.

올 봄부터 코로나19 백신 경쟁이 한창인데 다양한 유형의 백신이 각축을 벌여 흥미롭다. 현재 가장 앞서간다는 모더나와 화이자는 코로나19 스파이크 단백질을 만들도록 코딩이 된 mRNA 백신이며, 이노비오는 DNA 백신이다. DNA백신은 코로나19 바이러스의 항원을 발현시킬 수 있는 유전자(DNA)를 핵내에 직접 투여해 체내에서 바이러스에 대항하는 항체가 만들어지도록 유도한다. DNA 기반의 백신은 세포의 핵을 이용하는 반면, 모데나의 백신은 세포 전체에서 발견되는 mRNA를 이용하므로 훨씬 효과적이라는 게 전문가들 평가다.

아스트라제네카와 존슨앤드존슨은 코로나19 유전자를 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터에 삽입하는 방식을 적용했다. MSD는 복제 가능하되 약독화된 홍역 바이러스를 벡터로 삼아 코로나19 유전자를 심는 과거 방식의 코로나19 백신(생백신)을 개발 중이다. 노바백스와 사노피·글락소스미스클라인(GSK) 연합은 과거의 항원 단백질 성분 백신이다.

톡소이드 백신은 병원체가 아닌 질병을 일으키는 독성물질을 비활성화시켜 만든 백신으로 파상풍과 디프테리아 백신이 있다. 쉽게 말해 균체보다 균 껍데기만을 이용한 것이다. 글락소스미스클라인의 파상풍 및 디프테리아 톡소이드인 ‘티디퓨어주’가 대표적이다.

Subunit 백신은 항원 단백질의 다양한 세부 유형 중 가장 면역원성이 강해 항원-항체 반응을 일으킬 수 있는 것만을 엄선해 조합한 백신을 일컫는다. 화이자의 폐렴구균백신인 ‘프리베나13주’와 한국MSD의 동종 백신인 ‘프로디악스-23’ 등이 있다.

혈장분획제제(알부민 등)는 원료의 유한성 및 특성을 감안해야 하고, 자국의 혈액을 우선 이용해야 하기 때문에 국내에서는 대한적십자사가 공공성을 갖고 관리하고 있다. 관련 제품으로는 사람 혈장유래성분 함유 복합제제(다림양행 티씰, 트롬빈 및 피브린 함유 지혈제), 건조농축 사람항트롬빈Ⅲ(녹십자 안티트롬빈 Ⅲ주, 선천성 항트롬빈Ⅲ 결핍에 의한 혈전색전증 치료제), 사람혈청알부민(녹십자알부민주20%, 저알부민혈증 치료제),

이번 코로나19 대응 치료제로 항체치료제가 주목을 끌었는데 회복기 환자의 혈장에서 고면역글로불린(Hyperimmune globulin)을 분리해 농축한 ‘혈장항체’(바이러스 중화 항체)’와 환자에서 생긴 항체를 인위적인 방식으로 재조합 합성해 만드는 단일클론항체로 나뉜다. 전자가 녹십자, 다케다제약, 그리폴스, 셀트리온 등이 추진하는 방식이다. 후자는 리제네론(Regeneron), 릴리(Eli Lilly), 암젠(Amgen), 비르바이오테크놀로지(Vir Biotechnology) 등이 추구하는 방식이다. 리제네론의 항체치료제는 도널드 트럼프 미국 대통령이 투여받고 코로나19 회복에 도움을 줘 관심을 모았으나 현재 임상시험 중 나타난 부작용으로 일시 중단된 상태다.

클로스트리디움 보툴리눔 독소A형(메디톡신주)은 대표적인 희석화독소로 근육마비 및 이완작용을 활용해 재활치료, 성형미용에 쓴다.

#단백질의약품은 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 의미한다. 여기에는 사이토카인, 호르몬, 기타 생체내 인자와 치료용 효소가 포함된다. 제조기술에 따라 유전자재조합의약품과 세포배양의약품으로 구분되기도 한다.

유전자재조합의약품은 유전자조작 기술을 이용해서 원하는 펩타이드나 단백질을 합성하는 유전자를 만들고 이를 대장균, 효모, CHO 세포(Chinese hamster ovary cell) 등에 삽입시킨 후 배양해 원하는 단백질을 생산하도록 한다. 이후 정제과정을 거친 순수한 단백질만 의약품으로 사용된다.

1982년 미국 식품의약국(FDA)에서 재조합 사람인슐린 제품을 승인한 이후 유전자조작기술이 급속히 발전하고 있으며 최근에는 대다수의 단백질의약품이 유전자재조합을 통해 제조되고 있다.

세포배양의약품은 세포배양기술을 통해 제조되는데, 일반적으로 세포배양이라고 하는 용어는 다세포 진핵생물로부터 유래된, 특히 동물세포를 배양하는 것을 의미한다. 과거에는 인터페론 등이 세포배양기술로 제조됐다.

단백질의약품은 크게 세 가지로 분류할 수 있다. 사이토카인, 호르몬, 생체내인자 및 효소 등이다.

사이토카인 중에 가장 널리 알려진 게 인터페론과 에리스로포이에틴이다. 인터페론(interferons)은 바이러스가 침입할 때 초동 면역반응의 중개자로 작용한다. 에리스로포이에틴(Erythropoietin)은 세포방어적 사이토카인의 일종으로 저산소 상태에서 유도된다. 성인의 신장에서 적혈구를 만드는 조혈작용에 일익을 담당한다. 필그라스팀(Filgrastim)은 조혈제로 분류되는 G-CSF의 한 종류로, 호중구감소증의 치료에 사용한다.부작용으로 발열, 기침, 흉통, 관절통, 구토, 탈모 등이 발생할 수 있고, 알레르기 반응이나 비장파열 등이 발생할 수 있다. 경정맥 또는 경피로 투여한다.

대표적인 제품으로는 재조합 인간인터페론베타-1a(레비프프리필드주사), 페그인터페론알파-2a(페가시스주), 재조합 에리스로포이에틴(에포카인프리필드주), 유전자재조합 필그라스팀(그라신프리필드시린지주) 등이 있다.

호르몬은 재조합 인성장호르몬 소마트로핀(그로트로핀투주, 유트로핀주), 인슐린 글라진(란투스주솔로스타, 란투스주바이알), 인슐린 리스프로(휴마로그주), 태반성성선자극호르몬(프레그닐주), 폴리트로핀알파(고날에프주, 고날에프펜주) 등이다.

생체내인자 및 효소는 3가지로 재조합 혈액응고인자VIIa(노보세븐알티주), 재조합 혈액응고인자 IX(베네픽스주), 이미글루세라제(imiglucerase, 사노피아벤티스코리아 세레자임주 고셔병 치료제) 등이다.

#항체의약품이란 하나의 항원결정기에만 결합하는 항체, 즉 단일클론항체(monoclonal antibody, 단클론항체, 모노클론항체)와 2개 또는 3개의 항원과 결합하는 항체를 이중특이성 항체(Bispecific monoclonal antibody, BsMAb, BsAb), 또는 삼중특이성항체(Trispecific antibodies monoclonal antibody, TsMAb, TsAb)라고 한다.

단일클론항체는 세포 표면의 항원과 결합해 표적에 대한 세포 독성을 통해 효과를 나타내기도 하고, 사이토카인이나 케모카인(chemokine)과 결합함으로써 체내에서의 신호전달을 중화 또는 차단해 작용을 나타내기도 한다. 하나의 단일클론으로 효과를 보기 어려우면 여러 유사 단일클론항체를 섞어서 주입하는 칵테일요법을 쓰기도 한다.

항체의약품 중 리오프로주(성분명 Abciximab)는 경피적 관동맥 혈관확장술(PTCA)시술 중 고위험환자들의 허혈성 심합병증 예방한다. 휴미라주(성분명 Adalimumab)는 류마티스관절염, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 다관절형 소아 특발성 관절염, 크론병, 건선, 궤양성대장염을 치료한다. 씨뮬렉트주(성분명 Basiliximab)은 신장이식 시 급성 장기거부반응 예방한다.

아바스틴주(성분명 Bevacizumab)는 결장직장암, 유방암, 비소세포폐암, 신세포암, 교모세포종, 난소암, 난관암, 복막암의 진행을 지연 또는 멎게 한다. 얼비툭스주(성분명 Cetuximab)는 전이성 직결장암, 두경부 편평세포암을 적응증으로 한다. 솔리리스주(성분명 Eculizumab)는 발작성 야간 혈색소뇨증을 치료하는 희귀의약품이다.

엔브렐주(성분명 Etanercept)는 류마티스관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 소아 특발성 관절염에서 효과를 보인다. 레미케이드주(성분명 Infliximab)는 크론병, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 판상 건선을 치료한다. 시나지스주(성분명 Palivizumab)는 RSV(Respiratory Syncytial Virus)로 인해 입원이 필요한 심각한 하기도 질환을 예방한다.

루센티스주(성분명 Ranibizumab)는 (습성) 연령관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종, 망막정맥폐쇄성 황반부종을 개선한다. 맙테라주(성분명 Rituximab)는 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 류마티스 관절염, 베게너육아종증 및 현미경적 다발혈관염을 타깃으로 하다. 허셉틴주(성분명 Trastuzumab)는 유방암, 위암의 스테디셀러 의약품이다. 스텔라라프리필드주(성분명 Ustekinumab)는 판상 건선을 예방한다.

단클론항체의약품의 성분명은 공통적으로 monoclonal antibody의 약어인 ‘mab’로 끝난다. ‘-cept’로 끝나는 의약품은 수용체-항체 융합단백질(receptor-antibody fusion protein)을 의미한다.

항체의약품 명명법(자료 제넨텍 세포치료제 엔지니어링팀)

항체의 기원을 알면 이해가 조금 더 쉽다. -momab은 마우스 항체(murine antibody), -ximab은 키메라 항체(chimeric antibody)로 인간항체 부분이 약 70%다. -zumab은 인간화 항체(humanized antibody)로 인간항체 부분 90% 이상이다. -umab은 완전 인간항체(human antibody)를 의미한다. -umab 중 다수가 -mumab으로 끝나기 때문에 사실상 같은 것이다. 예컨대 Adalimumab, Panitumumab Golimumab, Ipilimumab 등은 다 완전 인간화항체다.

-momab은 항체에 대한 거부반응을 유발할 수 있어 거의 쓰이지 않는데 국내에 유통되는 것은 딱 두가지다. 암젠코리아의 재발·불응성 급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 치료제 ‘블린사이토주’(Blincyto, 성분명 블리나투모맙 blinatumomab)와 한국먼디파마의 ‘제바린키트주사’(성분명 이브리투모맙 ibritumomab) 등이다.

이밖에 의약품 명명법 중 들어가는 어간 또는 어미들 가운데 -ba(c)-은 bacterial(세균), -ci(r)-은 cardiovascular(심혈관), -fung-는 fungal(진균), -ki(n)-은 interleukin(인터루킨), -le(s)-는 inflammatory lesions(염증 병소), -li(m)-은 immunomodulator(면역조절제), -os-는 bone(뼈), -vi(r)-은 viral(바이러스)을 의미한다.

암(tumours)은 –co(l)-은 colon(대장암), -go(t)-는 testis(고환암), -go(v)-는 ovary(난소암), -ma(r)-은 mammary(유선암), -me(l)-은 melanoma(흑색종), -pr(o)-는 prostate, -tu(m)-은 miscellaneous(기타암)다.

#세포치료제는 살아 있는 자가, 동종, 이종세포를 체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작해 제조하는 의약품을 말한다. 다만 의료기관 내에서 의사가 자가 또는 동종세포를 당해 수술이나 처치 과정에서 안전성에 문제가 없는 최소한의 조작(생물학적 특성이 유지되는 범위 내에서의 단순분리, 세척, 냉동, 해동, 등)만을 하는 경우는 제외한다.

세포치료제는 사용되는 세포의 기원에 따라 자가유래‧동종동계유래‧동종유래‧이종유래 세포치료제 나뉜다.

자가유래 세포치료제는 (Autologous cell therapy products)는 본인으로부터 적출된 세포나 조직을 다시 본인이 이식받기 위해 공정 처리해 만들어진다. 동종동계 세포치료제(Isogenic cell therapy products)는 본인과 동일한 유전자를 지닌 타인(일란성쌍둥이 등)으로부터 적출된 세포나 조직을 다시 본인이 이식받기 위해 공정 처리해 제작한다. 동종이계 세포치료제(Allogenic cell therapy products)는 어떤 사람으로부터 적출된 세포나 조직을 다른 사람에게 제공하기 위해 공정 처리한 것이다.

이들 3가지와 달리 이종유래 세포치료제(Xenogenic cell therapy products)는 사람 이외의 종으로부터 적출된 세포나 조직을 사람에게 제공하기 위해 공정 처리한 것이다.

세포치료제 제품으로는 크게 조직세포, 면역세포, 성체줄기세포치료제 등 3가지로 나눌 수 있다. 조직세포에는 자가유래 연골세포(콘드론), 자가유래 뼈세포(알엠에스오스론), 자가유래 피부각질세포(홀로덤)이 있다.

면역세포는 자가유래 활성화림프구(엔케이엠주), 자가유래 활성화티림프구(이뮨셀엘씨주)가 있다. 엔케이엠주는 NK세포(자연살해세포)를 환자 체외에서 증식해 다시 환자에 주사하는 암 치료제로 시장의 관심을 모았으나 유효성 미비로 재심사를 통과하지 못해 2015년 1월 24일 허가가 취소됐다. 녹십자셀의 이뮨셀엘씨는 환자의 T세포를 체외 증식해 다시 환자에 주사하는 것으로 2015년 연간 100억원 매출을 달성한 데 이어 올해에는 3분기에만 100억원을 넘어섰다.

성체줄기세포치료제는 동종제대혈유래 중간엽줄기세포(카티스템), 자가골수유래 중간엽줄기세포(하티셀그램에이엠아이), 자가지방유래 중간엽줄기세포(큐피스템주) 등이 있다.

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