다케다, 10.4억달러 들여 애로우헤드서 희귀 간질환 치료 ‘ARO-AAT’ 도입

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정종호 ·약학박사 기자
등록 2020-10-09 23:09:34
수정 2020-10-27 05:57:30

알파-1 항트립신결핍증 RNAi 유전자치료제 … 지난달 임상 2상 호재 …애로우헤드, 4년전 악몽서 벗어나 턴어라운드 모색

미국 캘리포니아주 파사데나(Pasadena) 소재 바이오제약회사 애로우헤드파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals)는 다케다에 RNA간섭(RNAi) 기전의 알파-1 항트립신 관련 간질환(alpha-1 antitrypsin-associated liver disease, AATLD) 치료물질 ‘AROAAT2002’을 라이선스아웃하는 계약을 체결했다고 8일(현지시각) 발표했다.

애로우헤드는 다케다와의 계약으로 3억달러의 선불계약금과 마일스톤으로 최대 7억4000만달러 등 최대 10억4000만달러를 받을 수 있다. 상품화에 성공할 경우 미국에서는 양사가 이윤을 똑같이 나누도록 돼 있다. 미국 이외의 지역에서 다케다가 글로벌 상용화를 주도하고 독점권을 갖는 대신 애로우헤드는 순매출액의 20%~25%를 단계적 로열티로 받게 된다.

임상시험 중인 AROAAT2002는 AATLD 환자에서 간질환 진행의 주요 원인인 알파-1 항트립신 단백질 변이(Z-AAT, AAT단백질 생산 유전자 중 342번의 글루타민이 라이신으로 대체돼 단백질이 잘못 접힘)를 감소시키는 최초의 잠재적 치료제다.

RNA간섭(RNA interference)은 화학적으로 합성된 이중나선 물질인 siRNA(small interfering RNA)를 넣어 질병 유발에 관여하는 mRNA(messenger RNA)와 결합시킴으로써 이들 결합체가 작은 단위로 썰어져 자가 분해되는 과정을 거치게 해 병적 단백질 합성을 초기에 원천 차단하는 현상이다.

어린이와 성인의 간질환과 관련된 희귀 유전질환인 알파-1 항트립신 결핍증(alpha-1 antitrypsin deficiency)은 미국에서 약 3000명~5000명, 유럽에서는 약 2500명 중 1명꼴로 발병한다. 현재 치료법은 간이식이 유일한 치료법이다.

애로우헤드는 지난 9월 16일 AATLD 환자에서 AROAAT2002의 효능을 뒷받침하는 표지개방, 단일군 방식 ‘ARO-AAT’ 임상 2상 결과를 발표했다. 피험자 4명 모두 24주간의 치료 후 혈청 및 간 내(intra-hepatic) Z-AAT가 각각 최대 93%, 95% 감소하였다. 또 4명의 환자 중 3명이 기저치 대비 간내 Z-AAT 중합체가 최대 97% 감소됐다.

이와 함께 4명 환자 모두에서 최대 66%의 ALT(alanine aminotransferase) 감소와 58%의 GGT(gamma-glutamyl transferase) 감소 등 간효소 수치가 낮아지는 것으로 발표됐다. 또 간 경직도도 개선돼 간 섬유화스캔(transient elastography FibroScan)상 20% 이상의 감소가 관찰됐다.

임상시험에 참여한 독일 아헨대학병원(University Hospital Aachen) 파벨 스트르나드 (Pavel Strnad) 박사는 “임상 데이터는 매우 고무적이며 AROAAT2002가 간 손상을 빠르게 개선할 수 있음을 시사한다”며 “간효소 증가는 근본적으로 ARO-AAT 요법으로 야기되는 단백질 독성보다는 이 질환의 합병증에 의한 것임을 재강조하는 것”이라고 말했다. 그는 이어 “현재까지 임상에서 주요 폐 관련 사건이 발생하지 않아 이는 RNAi에 기반한 간내 Z-AAT의 감소가 치료 기간 중 폐 기능에 부정적인 영향을 미치지 않았음을 보여준다”면서 “모든 환자가 1년간 연장 임상에 참여하는 것에 대해 기쁘다”고 덧붙였다.

다케다제약 수석 부사장 겸 소화기약물 부분 대표인 아시트 파리크(Asit Parikh) 박사는 “AAT 관련 간 질환은 공인된 치료법이 없다”면서 “AROAAT2002는 RNAi 기전으로 AATLD의 근본적인 원인을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있어 간이식 및 합병증 발병을 피할 수 있도록 도울 것”이라고 말했다. 이어 “애로우헤드와 협력해 성장세를 보이는 우리의 소화기약물 포트폴리오를 강화할 후기 단계 임상(3상)을 진행하는 것은 흥분되는 일”이라고 덧붙였다.

애로우헤드의 회장 겸 CEO인 크리스토퍼 안잘론(Christopher Anzalone)은 “심장대사질환과 폐질환에 대한 상용화 조직 구축에 초점을 맞추고 있는 가운데 날로 커가는 RNAi 분자 플랫폼과 치료제 파이프라인에 선택적으로 투자를 계속해온 애로우헤드와 전략적 제휴를 맺을 상대를 이번 협약을 통해 만났다 ”며 간질환 치료제 공동 개발에 나선 다케다를 환영했다.

애로우헤드는 미국 대통령 선거가 있었던 4년 전의 악몽을 이번 다케다와의 계약을 통해 훌훌 털어버리는 형국이다. 2016년 11월 초 이 회사는 기대하던 B형간염 치료제 ARC-520가 영장류 실험에서 사망하는 사건이 발생하면서 충격에 휩싸였다. 몇 주 후 11월말에는 30%의 인원 감축을 하면서 결사적으로 새로운 파이프라인을 찾았다.

EX1 운반체를 사용하는 B형간염 치료제인 ARC-520과 ARC-521, 알파1 안티트립신 결핍증(alpha-1 antitrypsin deﬁciency) 치료제인 ARC-AAT 파이프라인마저 깡통에 봉입해야 할 정도로 난관에 부딪혔다.

당시 시가총액은 9000만달러로 주저앉았다. 2016년 8월 주당 8달러로 정점에 치달았던 주가는 연말에는 1.55달러로 폭락했다. 반면 RNAi 분야 라이벌 업체인 알닐람(Alnylam)은 2018년 8월 최초의 ‘트랜스사이레틴 유래 아밀로이드증’(Amyloidosis associated with transthyretin, ATTR) 치료제인 ‘온파트로’(Onpattro 성분명 파티시란 patisiran)를 승인받고 시장의 인기를 모으고 있었다. 알닐람은 지난해 11월 20일 두 번째 RNAi 치료제인 급성 간성 포르피린증( acute hepatic porphyria, AHP) ‘지블라리’(Givlaari 성분명 지보시란 givosiran)을 내놓기도 했다.

그러나 애로우헤드는 권토중래에 성공했다. 2018년 존슨앤드존슨에 1억7500만달러 선불계약금에 16억달러의 마일스톤을 조건으로 두 번째 B형간염 치료 후보물질인 ARO-HBV를 기술이전한 것을 계기로 서서히 회복 중이다.

2016년 공포스런 최악의 곤경에서 벗어나 이 회사의 시가총액은 현재 50억달러에 근접하고 있다. 8일 다케다와의 계약 사실이 알려지자 주가는 이날 최고 51.34달러로 올라 전일 종가(48.1달러) 대비 6.7% 일시 상승하기도 했다.

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정종호 ·약학박사 기자

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