[ESMO 2020] 전립선암, 로슈 ‘이파타서팁’이 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이에 특화됐지만 뚜렷한 차별성 의문

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임정우 기자
등록 2020-09-22 19:21:21
수정 2021-10-07 15:29:32

얀센 ‘자이티가’와 병용 ‘실망적’, mCRPC 환자 50%만 커버 … AZ ‘린파자’는 ‘자이티가’, ‘엑스탄디’ 능가

로슈의 AKT 억제제 ‘이파타서팁’ vs J&J 남성호르몬억제제 ‘자이티가’

로슈는 자사의 AKT억제제 이파타서팁(Ipatasertib)이 지난 6월 전립선암 환자 일부에서 존슨앤드존슨(J&J)의 ‘자이티가정’(Zytica, 아비라테론 abiraterone)’ 와 병용할 경우 자이티가의 효능을 높인다는 3상 데이터를 발표했다.

이 시험은 새 병용요법이 자이티가의 무진행생존기간(progression-free survival, PFS) 중앙값을 2개월까지 늘림으로써 통계적 유의성을 간신히 달성했다.

새 콤보는 광범위한 집단에서는 수치를 변화시키지 못했으며 이는 로슈의 약물 사용 허가가 PTEN(phosphatase and tensin homologue) 손실 종양을 가진, 즉 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자의 약 50%로 제한될 수 있음을 시사했다.

PTEN은 광범위한 종양억제 기능을 갖는 유전자로 결손될 경우 PI3K–AKT (phosphoinositide 3-kinase–RAC-alpha serine/threonine-protein kinase) 경로가 활성화돼 암을 일으키게 된다. PTEN 마커는 단독 또는 다른 바이오마커와 연계해 암의 성질을 순하게도 공격적으로도 만든다.

전립선암에서 PTEN 손실은 안드로겐수용체(AR)의 전사 산출 억제, PI3K 억제제의 AR 활성화를 초래한다. 따라서 PI3K 억제제에 AR 억제제를 병용하는 게 권장된다.

올해 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO 2020)에서 로슈는 이전의 톱라인 연구결과를 뒷받침하는 수치를 공유했다.

면역조직화학 진단에 의한 PTEN 손실 종양 환자의 경우 병용요법의 무진행생존기간(PFS)은 18.5개월로 자이티가의 16.5개월에 앞섰다. 이같은 차이는 p값이 0.0335임을 감안할 때 주요지표 중 하나를 충족했다. 위험비율(hazard ratio)은 0.77으로 어떤 전립선암에서 효과가 좋을지는 미지수다.

로슈 계열사 제넨텍(Genentech) 대변인은 “초기 데이터는 고무적이지만 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 혜택과 추가적 부차지표는 아직 확실하지 않다”며 “이번 시험은 다음 계획된 분석 때까지 계속될 것이며, 데이터는 보건당국과 공유 및 논의될 것”이라고 말했다.

분석 그룹간 PFS 차이는 차세대 유전자염기서열분석(NGS)에 의해 결정된 PTEN 손실을 가진 환자의 하위집단에서 더 두드러졌다. 새 콤보의 PFS 중앙값은 19.1개월로 대조군의 14.2개월을 앞섰다. 그러나 이 분석은 전체 1101명의 5분의 1도 되지 않는 숫자였다.

로슈는 임상 참여 환자를 PTEN 상태에 따라 계층별로 나누고 이파타서팁이 목표로 하는 PI3K/Akt 경로에서 종양 억제제의 효과를 평가했다. PTEN 손실 종양 환자들은 PI3K/Akt 경로를 활성화해 암 성장이 촉진돼 AKt 억제제가 변이를 가지 환자에게 잠재력 있는 효과를 나타낼 수 있음을 시사했다.

이파타서팁이 PTEN 손실 종양 환자의 PFS 중앙값을 개선했지만 더 넓은 환자군에서는 아니었다는 점에서 한계가 있다. Akt 억제제가 하위집단에서 더 효과적일 것이라는 가설을 세웠지만 이것도 입증하기에 모호했다.

ITT (intention-to-treat) 분석(연구절차에 순응하지 않은 환자 등 모든 피험자를 통계처리에 포함) 분석 결과 이파타서팁 및 자이티가 병용군은 PFS 중앙값이 19.2개월로 PTEN 손실 종양 환자보다 수치상 다소 높았다. 그러나 대조군의 PFS 중앙값이 16.6개월을 기록해 통계적으로 의미 있는 결과를 내지 못했다. P값은 0.0431이었고 위험비는 0.84였다.

PTEN 손실 종양 환자와 포괄적 ITT 집단 분석에서 이파타서팁은 두 그룹에서 비등한 효과를 내면서 부차지표에서도 유사한 상황이 나타났다. PTEN과 ITT 분석에서의 전립선특이항원(PSA) 진행의 중앙값은 각각 12.6개월과 12.9개월이었다. 대조군은 두 집단에서 약 8개월이었다. 이파타서팁은 두 집단에서 동일한 61%의 치료반응률을 달성했다.

이파타서팁 사용이 PTEN 손실 종양 환자에 한정된다면 로슈는 이 약을 상업적으로 성공시키려면 더 많은 사람들이 이 돌연변이에 대한 검사를 받게 해야 할 필요가 있다. PTEN 검사법이 존재하긴 하짐나 아직 전립선암 진단의 표준은 아니다.

로슈는 파클리탁셀(Paclitaxel)에 이파타서팁을 추가로 투여한 유방암 환자의 유전 하위집단을 대상으로 진행한 하위그룹의 임상 데이터를 ESMO에서 소개했다. 이타타서팁의 추가는 대조군과 실험군이 동일한 PFS 중앙값, 치료반응률, 치료반응기간을 달성해 뚜렷한 차이를 확인하진 못했다.

투자회사 제프리스(Jefferies)의 애널리스트들은 이번 유방암 임상결과에 대해 ‘실망스럽다’고 평가하면서 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 종양을 가진 환자들이 이파타서팁에 최적인 환자군인지 의아스럽다는 물음표를 던졌다.

아스트라제네카 PPAR 억제제 ‘린파자’로 ‘자이티가’, ‘엑스탄디’ 제압

지난 20일 ESMO 2020 가상회의에서 공개된 결과에서 아스트라제네카의 PARP 억제제 ‘린파자캡슐’(Lynparza 성분명 올라파립, Olaparib)은 BRCA1, BRCA2, ATM 등 3가지 유전자 변이 중 하나를 가진 전이성, 거세저항성 전립선암 환자들의 존슨앤드존슨(J&J)의 ‘자이티가정’(Zytica, 아비라테론 abiraterone)’ 또는 화이자 및 아스텔라스의 ‘엑스탄디연질캡슐’(Xtandi 성분명 엔잘루타마이드 enzalutamide)’를 복용한 경우에 비해 사망률을 31% 낮췄다.

린파자의 전체생존기간은 19.1개월로 엑스탄디 또는 자이티가의 14.7개월에 비해 연장됐다. 이는 대조군(엑스탄디 또는 자이티가) 환자의 3분의 2가량이 병이 악화된 후에 린파자로 교체했음에도 나온 숫자여서 의미가 더 크다.

3가지 유전자 중 하나 이상의 돌연변이를 가진 환자에서 린파자의 무진행생존기간 중앙값은 7.4개월로, 자이티가 또는 엑스탄디로 치료받은 환자군의 3.6개월보다 배 이상 연장됐다.

이같은 데이터는 린파자가 같은 임상시험 대상군에서 질병 진행이나 사망 위험을 66%까지 줄일 수 있다는 것을 보여준 지 1년도 안 돼 나온 것이다. 아스트라제네카와 파트너인 미국 머크(MSD)의 임원들은 “전립선암에 정밀의학의 출사표가 던져졌다”며 획기적이라고 환영했다.

의학계는 린파자를 전립선암의 ‘게임 체인저(game-changer)’로 추켜세우며 미충족 수요가 높은 암종에서 패러다임 변화를 몰고 올 것이라고 예견하고 있다.

앞서 미국 식품의약국(FDA)은 지난 5월 PROfound 임상을 근거로 린파자를 생식세포 또는 체세포 상동재조합복구 유전자 변이(HRRm)를 나타내는 성인 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자에 허가됐다.

이번 임상 결과 린자파는 HRRm 양성 환자군에서 질병진행 또는 사망위험을 51% 감소시킨 것으로 분석됐다.

BRCA1, BRCA2, ATM 변이 이외에 다른 12가지 유전자 변이(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L)가 있는 환자에서는 린파자군의 전체생존기간 중앙값이 14.1개월, 대조군은 11.5개월로 나타났다.

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