- 혈압 낮추는 ‘ACE억제제’, 기침 부작용 주의 … 포도당불내성 있다면 ‘메트포르민’
대사증후군(metabolic syndrome)은 1990년대 중반까지만 하더라도 주로 서구인에서 발병한다고 여겨졌지만 최근 식생활과 생활습관 변화로 국내에서도 비만 인구 증가와 더불어 관련 환자가 크게 늘었다. 건강보험공단이 발표한 ‘2018 건강검진 통계연보’에 따르면 2018년 건강검진 수검자 1500만명 중 30.4%가 대사증후군인 것으로 나타났다. 특히 60대는 39.0%, 70대는 47.9%, 80대 이상은 47.6%가 대사증후군을 앓고 있었다. 만 65세 이상 고령 인구 중 절반가량이 대사증후군을 앓고 있는 셈이다. 1998년 대사증후군의 유병률은 24.9%, 2005년 30.4%, 2015년 32.1%로 꾸준히 늘었으나 질환 인식과 치료 개선으로 2018년에는 주춤했다.
대사증후군이란 복부비만, 고혈당, 고혈압, 낮은 고밀도지단백(HDL) 결합 콜레스테롤 수치, 중성지방 과다와 같은 위험인자를 동시에 3가지 이상 가지고 있는 상태를 말한다. 포도당을 세포 속으로 이동시키는 효소인 인슐린이 몸에서 제대로 작용하지 못하는 인슐린저항성 등 복합적인 문제가 발생한다.
세부적인 기준을 보면 복부비만은 허리둘레 남성 90㎝, 여성 85㎝ 이상이다. 중성지방은 150㎎/dl 이상이다. 몸에 이로운 고밀도 콜레스테롤(HDL) 기준은 남성 40㎎/㎗, 여성 50㎎/㎗ 미만인 경우다. 공복 혈당은 100㎎/㎗ 이상 또는 당뇨병 환자를 말한다. 혈압은 수축기 130mmHg 이상 또는 이완기 85mmHg 이상이다. 대사증후군을 방치하면 당뇨병, 고혈압, 심근경색, 뇌졸중 등으로 이어질 수 있어 매우 위험하다. 대사증후군 환자는 이 질환을 가지지 않은 사람에 비해 관상동맥질환 발생률이 1.5~3배, 당뇨병 발생률이 3~5배로 높은 것으로 알려져 있다.
대사증후군은 특별한 증상이 잘 나타나지 않아 방치하기 쉽다. 스스로 환자라는 사실을 인지하지 못한 상태에서 관리를 하지 않고 지내다 갑자기 합병증을 경험하게 경우가 다수다.
치료를 위해서는 운동요법이나 식이요법 등 생활습관 교정을 통해 적정 체중을 유지하는 게 중요하다. 하지만 생활습관 개선만으로 증상이 호전되지 않는 경우가 허다하다. 이런 경우 약물치료의 도움을 받을 수 있다. 아직까지 대사증후군의 모든 요소를 개선시키는 단 하나의 치료제는 없으므로 질환별로 기존 치료지침에 따라 치료하게 된다.
고지혈증치료제, 스타틴·니아신·오메가3지방산
고지혈증(이상지질혈증)은 혈액 속을 돌아다니는 지방질(지질)이 필요 이상으로 많은 상태를 의미한다. 지질은 크게 저밀도지단백(LDL) 결합 콜레스테롤, 고밀도지단백(HDL) 결합 콜레스테롤, 중성지방(triglyceride, TG) 등 3가지로 나뉜다. 이를 치료하는 약물로는 스타틴(Statin) , 피브레이트(Fibrates), 니아신(Niacin), 오메가-3 지방산(omega-3 acid ethyl esters) 등이 있다.
스타틴 제제는 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 고지혈증치료제 중 가장 뛰어나고 부작용이 적어 많이 사용되고 있는 약제다. 이 약은 간에서 콜레스테롤 합성을 억제한다. 콜레스테롤 전구체인 HMG-CoA가 메발론산(mevalonic acid)으로 전환되는 데 필요한 HMG-CoA환원효소 작용을 저해한다.
스타틴은 또 중성지방 수치를 낮추며 HDL-콜레스테롤 수치를 약간 증가시킨다. 지질강하 작용을 하면서 혈관내피세포 기능을 개선하고 죽상경화 진행을 억제하는 효과가 있다.
현재 국내에 소개된 스타틴 성분은 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등이다.
대사증후군 환자에서 스타틴 투여를 고려할 때는 지단백 콜레스테롤의 절대적인 수치보다는 환자의 위험도를 먼저 평가할 필요가 있다. 대사증후군과 당뇨병이 모두 있는 환자의 심혈관계 위험도는 이미 관상동맥질환이 있는 환자에 상응하는 정도이므로, 이 환자군에서는 LDL-콜레스테롤 100mg/dL 미만을 목표로 스타틴 사용이 권고된다.
한국아스트라제네카 ’크레스토정‘(로수바스타틴), 한국화이자제약 ‘리피토정’(성분명 아토르바스타틴) 등이 선도 스타틴이며 기타 한국노바티스 ‘레스콜캡슐(플루바스타틴), 종근당 ’로바로드정‘(로바스타틴), JW중외제약 ’리바로정‘(피타바스타틴), 한국MSD ’조코정‘(심바스타틴) 등이 뒤를 따른다.
스타틴을 복용 중이더라도 중성지방과 HDL-콜레스테롤이 조절되지 않는 경우 페노피브레이트(fenofibrate) 추가 투여를 고려할 수 있다. 김신곤 고려대 안암병원 내분비내과 교수팀은 지난해 10월 스타틴 계열 약물과 페노피브레이트 병용이 한국인 대사증후군 환자의 심혈관질환 예방에 효과적이라는 것을 규명했다.
건강보험공단 건강검진 2002~2015년 데이터 기반으로 스타틴제제를 복용 중인 대사증후군 환자 2만9771명 대상으로 페노피브레이트 복용군과 그렇지 않은 군으로 나눠 추적한 결과, 스타틴과 페노피브레이트를 병용한 군이 스타틴만 복용한 경우보다 심혈관질환 예방 효과가 26% 더 감소한 것으로 나타났다. 특히 중성지방이 높고 HDL-콜레스테롤이 낮은 환자군에서 효과가 더욱 두드러진 것으로 나타났다.
피브레이트 계열 약제는 중성지방을 20~50% 정도 낮추고 다른 고지혈증 치료제에 비해 중성지방 개선 효과가 높은 편이며 콜레스테롤도 5~15% 정도 떨어뜨릴 수 있다. 페노피브레이트(fenofibrate 녹십자 리피딜슈프라정), 베자피브레이트(bezafibrate 종근당 베자립정·서방정) 등이 있다.
니아신(nicotinic acid, niacin, 비타민B₃ 독일 머크 니아스파노정)은 가격에 비해 혈중 중성지방 및 콜레스테롤의 감소 효과가 좋은 편이어서 한 동안 처방됐으나 스타틴 계열 약물의 시장 장악과 홍조, 간기능·혈당 조절 장애 등 부작용으로 지금은 생산이 중단됐다. 니아신은 HDL-콜레스테롤 수치를 높일 수 있는 몇 안 되는 약물 중 하나다.
오메가3지방산은 하루 3~4g을 복용하면 중성지방을 떨어뜨리는 효과가 있다. 중성지방 합성과 관련된 효소를 억제하고 지질단백 분해를 돕는 효소 활성을 늘려 더 많은 중성지방을 제거한다. 스타틴과 상호작용이 없어 안전하게 병용할 수 있다. 하지만 과다 복용하면 췌장염을 유발할 수 있다. 국내엔 유유제약의 ‘뉴마코캡슐’(성분명 오메가-3-산에틸에스테르90, omega 3-acids ethyl ester 90) 등 동일 성분 50종 안팎의 제제가 있다.
혈압강하제, ACE억제제·ARB 우선적 투여
고혈압은 대사증후군 환자 대다수에서 동반되며 고혈압 환자 중 대사증후군을 앓는 경우도 흔하다. 대사증후군 환자에서 혈압 조절은 심혈관질환을 낮추기 위해 중요하다. 심혈관질환이나 당뇨병이 없는 대사증후군환자의 고혈압 목표치는 130/80mmHg 이하가 적절하다.
대사증후군 환자에서 고혈압 치료는 우선적으로 인슐린 감수성에 효과적인 안지오텐신전환효소억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACE억제제), 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB)가 추천된다.
ACE억제제는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)에 작용한다. 라미프릴(ramipril), 에날라프릴(Enalapril), 캅토프릴(captopril) 등이 있다. 이들 약물은 혈관을 수축하고, 체내 수분량을 늘리고, 안지오텐신II의 생성에 관여하는 안지오텐신전환효소 작용을 억제함으로써 혈관 확장 및 체내 수분량 감소 작용으로 혈압을 낮춘다. 안지오텐신Ⅱ는 직접적으로 인슐린 저항성을 발생시킨다.
보령제약 ‘카프릴정’(성분명 캅토프릴), 한독 ‘트리테이스정’(라미프릴), JW중외제약 ‘레니프릴정’(에날라프릴) 등이 대표적이다. 이들 약물은 투여 초기에 저혈압이 유발될 수 있으므로 탈수 환자나 고령자에서는 투여에 주의해야 한다. 부작용으로 마른 기침이 유발될 수 있다.
기침 부작용으로 인해 ACE억제제 사용이 불가능한 경우는 ARB를 대신 투여할 수 있다. ARB는 심장 또는 혈관에 직접 작용하지 않고 RAAS를 통해 혈압을 조절한다. 인슐린 감수성을 호전시켜 새로운 당뇨병 발생 억제에 효과적이며 기존 당뇨병 진행을 지연하는 효과가 있다.
안지오텐신Ⅰ은 안지오텐신전환효소(ACE)에 의해 안지오텐신Ⅱ로 전환돼 혈관을 수축시키고 알도스테론 분비를 자극한다. 알도스테론은 신장에서 나트륨과 물의 재흡수를 증가시켜 혈압을 높인다. ARB는 안지오텐신II가 안지오텐신수용체 1형(AT1)에 결합하는 것을 막아 RAS 시스템이 작동되지 않도록 한다. 반면 안지오텐신수용체 2형(AT2)을 자극해 세포 및 조직의 손상을 유발하는 산화스트레스, 염증반응, 섬유화를 억제하고 심혈관계를 보호하는 효과가 있다.
최초의 ARB는 로사르탄(Losartan)으로서 이를 기본 골격구조로 삼아 차후 이르베사르탄(Irbesartan), 칸데사르탄(Candesartan), 발사르탄(Valsartan), 텔미사르탄(Telmisartan), 올메사르탄(Olmesartan) 등이 차례로 개발됐다. ARB 계열의 24시간 혈압강하 효과를 비교한 여러 건의 연구결과를 종합해보면 텔미사르탄·올메사르탄·이르베사르탄이 상위 그룹, 발사르탄·칸데사르탄이 중간 그룹, 로사르탄이 하위 그룹에 속한다.
학계에 따르면 이들 6개 ARB 성분의 반감기는 텔미사르탄 24시간, 올메사르탄 12~18시간, 이르베사르탄 11~15시간, 칸데사르탄 5~10.5시간, 발사르탄 9시간, 로사르탄 1.5~2시간 순으로 길다. 올메사르탄은 ARB 중 강압 효과가 가장 강력하며 용량 의존적 강압효과 및 용량 증가에 따른 부작용이 증가하지 않아 안전성이 높은 약이다.
한국다이이찌산쿄 ‘올메텍정’(성분명 울메사르탄), 종근당 ‘살로탄정’(로사르탄), 보령바이오파마 ‘디오잘탄정’(발사르탄) 등이 대표적이다.
혈당강하제, 메트포르민·치아졸리딘디온
당뇨병의 전단계인 포도당불내성(Glucose Intolerance)이 있는 대사증후군 환자에서 생활습관 교정과 함께 메트포르민(metformin)을 사용할 수 있다. 메트포르민은 식사요법 및 운동요법을 통한 혈당조절에 실패한 환자에게 단독 투여할 경우 우수한 혈당강하 효과를 낸다. 대웅제약 ‘다이아벡스엑스알서방정’, 동아ST ‘메토파지엑스알서방정’, 한국머크 ‘글루코반스정’, 보령바이오파마 ‘글루포민서방정’ 등이 대표적이다.
그러나 JW중외제약 ‘가드메트정’ 3종이 97억원, 한올바이오파마 ‘글루코다운오알서방정’ 등 31개 품목에서 발암유발 가능성이 있는 물질 NDMA(N-니트로소디메틸아민)가 기준치를 초과한 것으로 조사돼 식품의약품안전처가 지난 5월 26일 제조·판매 중지 조치를 내린 상태다.
메트포르민은 신체 에너지대사를 조절하는 AMP-활성 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)를 활성화해 지방산 합성을 억제하고 미토콘드리아에서 지방산 분해를 늘린다. 또 간의 포도당신합성(gluconeogenesis)을 억제하고 인슐린저항성을 개선해 혈당을 정상화하며 고인슐린혈증을 개선한다. 체중감량, 이상지질혈증 개선, 항염증 효과도 있어 대사증후군 치료에 적합하다.
트레버 오차드(Trevor ORCHARD) 피츠버그대(University of Pittsburgh) 교수가 2005년 진행한 당뇨병 예방 프로그램(Diabetes Prevention Program, DPP) 참가자 대상 연구에서 메트포르민(850 mg/일) 투여 시 위약 대조군 대비 대사증후군 발생률이 17% 감소한 것으로 나타나 당뇨 예방 효과도 확인됐다.
메트포르민은 다낭성난소증후군(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) 환자에서도 효과적일 수 있다. 다낭성난소증후군도 당뇨병, 심혈관질환, 대사증후군 등을 초래하는 질환으로 인슐린저항성 개선 및 체중 감량을 위해 메트포르민 약물을 복용한다.
메트포르민은 동맥경화를 유발하는 중성지방(TG)과 초저밀도지단백(VLDL) 또는 저밀도지단백(LDL)과 결합한 콜레스테롤은 감소시키고, 동맥경화를 개선해주는 고밀도지단백(HDL)과 결합한 콜레스테롤은 증가시키는 것으로 연구돼 있다. 이처럼 고지혈증을 개선해 심혈관질환의 단초가 되는 동맥경화증과 혈전생성을 억제함으로써 심혈관질환을 예방하는 데도 유익하다.
흔한 부작용은 복부 팽만감, 오심, 설사와 같은 위장관 증상이다. 메트포르민의 가장 위험한 부작용은 유산증(lactic acidosis)이다. 발생률은 낮은 편이나 치사율이 30%를 넘으므로 주의가 필요하다. 대부분의 유산혈증은 부적절한 복용에 의해 나타나며 통상적인 사용에서는 거의 나타나지 않는다.
제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는 경구혈당강하제 치아졸리딘디온(thiazolidinedione, TZD)의 주된 작용 기전은 세포핵 수용체인 PPAR γ(peroxisome proliferators- activated receptror γ)를 자극해 체내 인슐린감수성을 향상시키는 것이다. 근육, 간, 지방조직으로 포도당이 유입돼 잘 연소되도록 촉진하는 역할을 한다.
피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone) 등이 사용되고 있으며 과거 로시글리타존(Rosiglitazone, 글락소스미스클라인 아반디아정), 트로클리타존(워너램버트의 레줄린) 등은 심혈관질환 위험성 때문에 현재 시판이 중단된 상태다. 현재 ‘보령피오글리타존정’(성분명 피오글리타존), 유유제약 ‘유글리정’(피오글리타존), 한국다케다제약 ‘액토스정’(성분명 피오글리타존) 등이 유통되고 있다.
이들 약물은 인슐린 분비에 영향을 미치지 않으므로 단독으로 사용 시 저혈당을 유발하지 않는다. 항염 작용이 있고 혈중 지질개선과 혈압강하에 효과적이다. 가장 중요한 부작용은 부종과 체중 증가이며 빈혈도 초래할 수 있다.
종근당은 지난 5월 치아졸리딘디온 계열 제2형 당뇨병 치료제인 ‘듀비에정’(성분명 로베글리타존황산염)의 대사증후군 개선효과를 입증했다. 연구는 대사증후군을 동반한 제2형 당뇨병환자를 두 그룹으로 나눠 각각 메트포르민과 듀비에, 메트포르민과 시타글립틴을 24주간 병용 투여한 후 대사증후군 환자의 비율을 살펴보는 방식으로 진행됐다.
연구결과, 대사증후군 환자 비율은 시타글립틴 투여군이 4.8% 감소한 데 비해 듀비에 투여군은 11.9%에 달해 듀비에의 대사증후군 개선효과가 우수한 것으로 나타났다. 중성지방, 고밀도지단백 결합 콜레스테롤, 유리지방산, 아디포넥틴 등 환자의 혈중지질 수치도 듀비에 투여군이 유의하게 개선됐다.
혈전 예방 위해 아스피린 복용
대사증후군은 피브리노겐(fibrinogen), 플라스미노겐활성화억제인자-1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1) 등 응고인자가 증가된 경우가 많아 혈전생성 촉진 현상을 예방할 필요가 있다. 장기적으로 혈전생성을 막고, 혈소판 응집을 막을 수 있는 가장 좋은 약물이 아스피린 또는 항혈소판 제제다. 흔히 저농도 아스피린이 권장되고 심혈관질환을 이미 경험한 대사증후군 환자에서는 2차 예방을 위해 아스피린을 장기 복용하게 된다. 보령제약 ‘아스트릭스캡슐’, 바이엘코리아 ‘아스피린프로텍트정’ 등이 있다.
아스피린은 용량에 따라 저용량(75~100mg/day)에서는 항혈소판제로, 더 높은 용량(650mg~4g/day)에서는 해열소염진통제로 사용된다. 저용량에서는 사이클로옥시저나제(Cyclooxygenase 1, COX-1)의 세린 아미노산 잔기를 비가역적으로 아세틸화시켜 억제한다. 이는 트롬복산A2(Thromboxane A2, TXA2)에 의한 혈소판 생성 억제로 이어진다. 다만 심혈관질환 발생 가능성이 낮은 대사증후군 환자에서는 1차 예방을 위한 아스피린 사용을 권고하지 않는다.
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