코로나19 치료제 비급여 신청한 ‘올루미언트’ 등 초과약제 사용 불승인

제약바이오

손세준 기자
등록 2020-05-13 18:48:03
수정 2020-05-29 19:44:26

화이자 ‘젤잔즈정’·암젠 ‘엔브렐주사’·엘러간 ‘보톡스주’ 등 포함 … 심평원, 의학적 근거 부족 이유로 반려

건강보험심사평가원은 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 치료제로 비급여 사용 신청을 한 릴리의 류머티스관절염 치료제 릴리 ‘올루미언트정’(성분명 바리시티닙, baricitinib), 중증 원형 탈모 치료제로 요청한 화이자제약 ‘젤잔즈정’ 등 10개 품목의 허가 초과 약제 비급여 사용 불승인 사례를 12일 공개했다.

야누스키나제(JAK) 억제제 기전을 갖고 있는 류마티스관절염 치료제로 새로운 적응증 적용을 시도했던 제품들이 퇴짜를 맞았다. 올루미언트정은 하나 이상의 항류마티스제제(Disease-modifying antirheumatic drug, DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증 활동성 류머티스관절염 치료제로 2017년 12월 국내 허가를 받았다. 단독요법 또는 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX) 병용요법으로 권장용량은 1일 1회 4㎎이지만 환자 상태에 따라 2㎎을 복용할 수 있다. 이에 맞게 4㎎, 2㎎ 두 가지 용량이 출시됐다.

이 치료제는 신종코로나바이러스(COVID-19) 급성호흡기질환으로 입원치료 중인 환자 중에서 38도 이상 발열, 염증 수치 상승, 흉부방사선 사진 상 폐렴 소견, 저산소증(FiO2 0.3 이상 산소 투여 중) 등이 호전되지 않거나 악화되는 환자 또는 바이러스성 폐렴의 사망률을 예측할 수 있는 ‘MuLBSTA score’가 10점 이상인 환자 등에서 사용을 허가받으려 했다. 신종 코로나바이러스 재감염 및 관련 호흡기질환의 재발 시에 다시 투여해볼 수 있다는 의견도 제시했지만 거절됐다.

중증 코로나19 환자는 바이러스와 싸우는 과정에서 과잉 면역반응이 일어나는 ‘사이토카인폭풍신드롬’(cytokine storm syndrome)으로 몸의 면역체계가 통제할 수 없게 궤도를 이탈하고 망가져 심각한 폐 손상을 일으킬 수 있다. 이를 완화할 수 있는 약으로 아스트라제네카는 자사의 ‘칼퀜스’(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙 Acalabrutinib)’, 카리오팜테라퓨틱스(Karyopharm Therapeutics)의 ‘엑스포비오’(Xpovio, 성분명 셀리넥소 selinexor), 존슨앤드존슨의 ‘임브루비카’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 ibrutinib), 사노피와 리제네론의 단일클론항체 류마티스관절염 치료제 ‘케브자라’(Kevzara 성분명 사릴루맙, sarilumab), 로슈의 IL-6(인터루킨-6) 억제제 류마티스관절염 치료제 ‘악템라주’(Actemra) 성분명 토실리주맙, tocilizumab), 릴리의 JAK 억제제 류마티스관절염 치료제 ‘올루미언트’(Olumiant, 성분명 바리시티닙 Baricitinib) 등이 꼽힌다.

심평원은 릴리 측이 제출한 자료가 인공지능(AI)으로 스크리닝한 이론적 가능성을 제시한 데이터로 임상 사용을 뒷받침하기엔 의학적 근거가 부족하다는 이유를 거절 사유로 제시했다. 영국 임페리얼 컬리지 런던의 저스틴 스테빙(Justin Stebbing) 교수 연구팀은 지난 2월 초 국제학술지 란셋(The Lancet)에 ‘올루미언트가 인공지능(AI)이 꼽은 코로나19 치료에 최고로 적합한 치료제’라는 의견을 제시한 바 있다. 기존 작성된 사용상 주의사항 중 투여금기 항목에 감염 환자에서 사용하지 않도록 권고하고 있고 감염률을 증가시킨다는 경고사항도 있어 허가초과 사용은 타당하지 않다는 입장이다.

화이자제약의 JAK 억제제 ‘젤잔즈정’(성분명 토파시티닙 시트르산염 Tofacitinib citrate)은 각각 중증 원형 탈모 환자와 기존 면역억제치료 불응성 피부근염 환자 등에 사용을 기대했지만 실패했다.

2014년 2월 국내 허가를 받은 젤잔즈는 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염, 중등도~중증 활동성 궤양성 대장염, 이전 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건선성 관절염에 처방할 수 있으며 5mg, 10mg 용량군으로 구성됐다.

이번 허가초과 사용을 신청한 중증 원형 탈모 관련 대상군은 전체 두피 면적의 80% 이상(SALT score 80 이상)에 탈모가 발생한 전두탈모(alopecia totalis), 전신탈모(alopecia universalis), 전신 스테로이드 혹은 사이클로스포린 3개월 투여에 불응하거나 부작용으로 치료를 지속할 수 없는 환자다. SALT(severity of alopecia tool) 스코어는 좌측, 우측, 정면, 뒷면 두피로 구역을 할당해 각 구역에서 탈모 정도를 평가하고 각 구역별 면적 가중치를 곱해 총 탈모 면적 정도를 점수로 나타낸 지표다.

5mg씩 하루 두번 용법로 시작해 호전이 없으면 10mg씩 하루 두번 용법으로 증량하는 용법으로 6개월마다 탈모면적을 평가해 SALT 50(처음과 비교해 탈모 면적 50% 이상 감소)를 달성한 경우에 지속 투여 하고 SALT 10 이하로 탈모가 개선되면 약 사용을 중단하고 SALT 10 이상으로 증가하면 재투여하는 사용법을 제시했지만 의학적 근거가 부족해 통과되지 못했다.

젤잔즈정은 5mg 용량으로 기존 면역억제치료 불응성 피부근염 환자 치료에 하루 2회 경구 투여해 6개월 뒤 평가를 내리는 방법으로 사용 허가를 신청했지만 역시 의학적 근거 부족으로 불승인됐다.

종양괴사인자알파(TNF-α) 억제 기전으로 2003년 국내 허가받은 암젠 ‘엔브렐주사’, ‘엔브렐마이클릭펜주’(성분명 에타너셉트, Etanercept)와 엔브렐의 바이오시밀러로 2018년 허가받은 LG화학 ‘유셉트프리필드시린지주’, ‘유셉트오토인젝터주’는 기존 면역억제 치료에 불응하거나 부작용으로 이 약을 투여할 수 없는 재발성 연골염 환자에게 사용 승인을 신청했다. 25mg 주 2회 또는 50mg 주 1회 피하주사하는 방식이었지만 근거 부족 처분을 받았다.

엔브렐주사는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 소아 특발성 관절염 등을 적응증으로 하며 MTX 등 DMARDs에 효과가 없는 경우에 주로 사용된다. 이 성분은 삼성바이오에피스가 바이오시밀러 제품 ‘베네팔리’(유럽 상품명)를 개발해 판매 중이다.

결핵감염진단에 쓰이는 엑세스파마 ‘튜베르쿨린피피디알티23에스에스아이’(성분명 정제튜베르쿨린PPD RT 23 0.4μg/mL)는 사마귀 치료제로 신청했지만 불승인됐다. 임상적으로 사마귀로 진단되고 기존 치료에 반응하지 않거나 부작용 등으로 치료를 중단 또는 연령과 병변의 개수 등을 고려할 때 부작용이 심히 우려되는 환자를 대상으로 하며, PPD(tuberculin 으로 20TU) 0.1ml를 사마귀 병변내 주사하는 용법으로 2주 간격 기본 4회 시행한 뒤 효과에 따라 치료를 지속하거나 변경하도록 임상을 계획했다.

보툴리눔톡신 제제 오리지널인 엘러간 ‘보톡스주’는 경구하악근육긴장이상(oromandibular dystonia) 표준치료에 실패했거나 부작용에 대해 감당할 수 없는 경우에 사용하는 치료제로 비급여 초과사용 허가 신청을 냈지만 거절됐다.

1회투여 시 호흡마비 등 부작용 발생을 대비해 총 투여용량이 최대 300U을 넘지 않도록 했으며 재투여는 3개월 뒤에 평가를 통해 결정한다. 현재 보툴리눔톡신 주사 급여 기준엔 최소 3개월(12주) 뒤 재투여할 때 급여가 가능한 것으로 허가됐으며 효과와 안전성은 입증돼 있다. 환자의 증상 및 효과 지속 기간에 따라 상이하게 투여하도록 일정을 설계했다.

자궁내막 조직검사상 자궁내막암(Endometrial adenocarcinoma) 1기로 진단된 환자 중 가임력 보존을 원하는 40세 미만 환자를 대상으로는 바이엘 ‘미레나20μg/일’(레보노게스트렐, Levonorgestrel)과 대웅제약 ‘루피어데포주3.75mg’(류프로렐린아세트산염, Leuprolide acetate)가 각각 초과사용 승인을 요청했다.

체내 설치하는 피임기구인 미레나를 월경기간이나 월경시작 7일 이내에 자궁 내에 삽입, 화이자제약 ‘파루탈정’(메드록시프로게스테론아세테이트, medroxyprogesterone acetate) 500mg을 1일 1회 투여한 뒤 3~6개월 뒤 효과 판정을 위한 조직검사 시행한다. 루피어데포주를 사용한 경우에는 미레나를 먼저 삽입한 뒤 4주 간격으로 성선자극방출호르몬(Gonadotropin releasing hormone, GnRH) 3.75mg를 주사한 뒤 미레나 경우와 마찬가지로 3~6개월 뒤 조직검사로 판단한다.

완치되지 않았다면 두 치료법 모두 미레나 삽입치료를 다시 시행하고 루피어데포주 치료 시엔 GnRH 투여도 최대 6개월까지 지속하도록 했다. 환자군은 자기공명영상(MRI), 컴퓨터단층촬영(CT) 상 병변이 자궁내막에 국한되어 있고 다른 장기로 전이가 없음이 확인된 환자에 한정한다. 이 두 가지 치료법으로 비교임상을 진행하려던 것으로 추측되지만 근거 부족으로 반려됐다.

대웅제약 ‘다이아벡스엑스알서방정’(메트포르민, Metformin)은 자궁내막 조직검사 상 자궁내막증식증(Endometrial hyperplasia)이 진단된 뒤 자궁적출을 원하지 않는 환자를 대상 치료제로 신청했다. 원래 이 약은 식이요법 및 운동요법을 통해 혈당 조절이 충분치 않은 제2형 당뇨병 성인 환자 치료제로 과체중인 당뇨병 환자에 주로 처방된다.

이번 초과사용 신청 내용은 자궁내막증식증의 호르몬요법제와 병용해 500~1000mg을 경구 투여해 3~6개월 뒤 조직검사를 하고 완치 시 투여를 중단, 완치가 되지 않았다면 투약을 계속하는 치료법이다. 의학적 근거 부족 사유로 승인이 거절됐다.

신기능검사 의약품인 한국유나이티드제약의 ‘카르민주0.8%’(인디고카르민, Indigo Carmine)는 선천성 귀 기형인 전이개동 및 누공(前耳介洞 및 瘻孔, preauricular sinus and fistula, 귓바퀴 앞에 별도의 귓구멍 통로가 생김)을 지닌 환자의 수술적 치료를 위한 전처치 염색에 사용하는 것을 신청했으나 의학적 근거 불충분으로 불승인됐다.

이 약은 본래 20~40mg을 정맥주사한 뒤 방광경으로 처음 배설기간을 측정한다. 정상인에선 3~5분이 소요되고 늦어도 10분 이내면 기능에 이상이 없는 것으로 본다. 신기능에 장해가 있다면 처음 배설기간이 오래 걸린다.

주성분인 인디고카르민은 인디고를 진한 황산 또는 묽은 발연 황산으로 설폰화하거나, 페닐글리신을 발연 황산으로 처리한 것으로 내시경검사 시 세포·조직 염색제, 양모나 비단의 염료로 쓰인다. 이같은 효과를 의약품에 적용해보려는 시도였으나 거절됐다.

심평원은 2013년부터 의학적 근거가 부족하거나 안전성이 우려되는 약제의 안전한 의약품 사용을 유도하기 위해 식품의약품안전처 평가 의견을 반영한 허가초과약제 비급여 사용 불승인 사례를 공개하고 있다. 현재까지 총 183개 사례가 공개됐다.

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