- 설폰요소제· 비구아나이드· 메글리티나이드· DPP-4 억제제·SGLT-2 억제제 등 비교
건강보험심사평가원에 따르면 지난해 당뇨병 환자는 처음으로 300만을 넘는 302만8128명으로 집계됐다. 세계적으로도 당뇨병 환자는 5억명이 넘는다. 성인 10명 중 1명이 당뇨를 앓고 있다는 얘기다. 세계보건기구(WHO)는 2030년에 당뇨병이 7번째 사망원인이 될 것으로 추정하고 있다. 2018년 기준 국내 당뇨환자 연간 진료비는 8605억원으로 집계됐다. 당뇨병에 걸리면 그 자체로는 큰 증상을 느끼지 못해 대수롭지 않게 여기기 쉽지만, 더 진행되면 시력상실·족부괴사·뇌경색 등의 심각한 합병증을 초래될 수 있어 혈당관리에 철저해야 한다.
포도당은 가장 기본적인 체내 에너지원으로 혈액 속 포도당 농도를 ‘혈당’이라고 한다. 혈당은 췌장에서 생산되는 인슐린과 글루카곤에 의해 일정한 수준으로 유지된다. 인슐린은 혈당을 낮추는 역할을 담당하고, 글루카곤은 혈당을 높이는 역할을 담당한다. 당뇨병은 혈당 조절에 필요한 인슐린 분비나 기능장애로 인해 혈당이 지속적으로 높은 상태를 말한다.
제2형 당뇨병에서 경구용 혈당강하제는 당화혈색소 수치가 7% 이상일 때 고려된다. 약물을 복용해도 식이·운동요법 등은 병행해야 한다. 환자의 연령, 동반질환, 건강 위험요소 등을 고려해 약물을 선택한다. 서로 다른 기전의 약물을 2~3종류 병합해 부작용을 줄이고 혈당강하 효과를 높이는 방법도 흔히 사용된다. 인슐린과 경구약을 같이 사용하면 식사와의 조화 및 상호작용에 대해 고려해야 한다.
흔히 사용되는 경구용 혈당강하제는 작용기전에 따라 7가지로 분류된다. 췌장의 베타세포에 작용하는 인슐린 분비촉진제, 간에서 당 생성을 억제하는 메트포르민, 인슐린 저항성을 개선시키는 글리타존 계열 약물, 소장에서 탄수화물이 단당류로 소화되는 것을 방해해 탄수화물 흡수를 억제하는 알파-글루코시다제 억제제, 비교적 최근에 개발된 DPP4 억제제, SGLT-2 억제제 약물 등이 있다.
췌장 베타세포서 인슐린 짜내는 설폰요소제, 저혈당 주의
설폰요소제(sulfonylurea)는 경구용 혈당강하제 중 가장 먼저 개발된 약물로서 제2형 당뇨병 치료에 가장 널리 사용된다. 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진함으로써 혈당을 낮춘다.
이 계열 약물은 췌장 베타세포막 내측에 있는 2종류의 설폰요소 수용체와 결합해 인접한 ‘ATP의존성 칼륨 통로’(ATP-sensitive K+channel)를 막아 K+이온이 세포 밖으로 이동하는 것을 억제한다. 이로써 세포막의 탈분극(脫分極)이 이뤄지면 전압 의존성 Ca2+이온이 세포내로 이동하여 세포내 Ca2+이온 농도가 증가한다. 증가된 세포내 Ca2+이온은 베타세포 안의 세포골격(cytoskeleton 미세섬유·중간섬유·미세소관으로 구성)에 영향을 미쳐 인슐린 과립의 세포 밖 유출을 자극함으로써 인슐린 분비를 증가시킨다.
설폰요소제는 혈중 인슐린이 부족하지만 췌장세포의 인슐린 분비 기능이 충분히 남아 있는 경우 효과적이다. 따라서 새롭게 진단받은 제2형 당뇨병에 효과적이다. 당뇨병을 앓은 기간이 길어지면 약제의 효과가 줄어들게 된다. 글리메피리드(glimepiride), 글리벤클라미드(Glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리피지드(glipizide) 등의 성분이 있으며 글리메피리드가 가장 부작용이 적어 시장을 과반 점유하고 있다. 유한양행 ‘다이그린정’(성분명 글리피지드), 한독 ‘아마릴정’(글리메피리드) 등이 대표적이다.
설폰요소제를 사용할 때 가장 주의해야 하는 부작용은 저혈당이다. 손떨림·두근거림·구역·현기증·두통 등 저혈당 증세를 잘 알고 대체해야 한다. 저혈당을 예방하려면 가능한 저용량으로 시작하고 단계적으로 증량하며 약물 복용 후 식사를 거르지 않는 등 노력이 필요하다. 식사가 불규칙하거나 과도하게 운동하면 저혈당에 빠질 수 있다. 복용 후 체중이 다소 증가할 수 있으므로 체중관리를 철저히 해야 한다.
식후혈당 낮추는 데 효과적인 메글리티나이드
메글리티나이드(meglitinide)는 화학구조상 비설폰요소계 약물이지만 설폰요소계와 비슷하게 췌장 베타세포를 자극해 인슐린 분비를 촉진한다. 혈당 강하 효과는 설폰요소제와 비슷하지만 신속하게 흡수돼 효과가 빠르다. 설폰요소계 약물이 간접적으로 인슐린 분비를 촉진한다면 메글리티나이드계 약물은 보다 직접적으로 분비를 자극한다고 할 수 있다.
최고혈중농도에 이르는 시간은 약 42분, 반감기 약 60분으로 작용시간이 짧아 설폰요소제보다 저혈당의 부작용이 적고 식후혈당을 효과적으로 낮춘다. 약효가 빠르기 때문에 식사 10~15분 전에 복용하는 게 바람직하다. 하루 3번 식사 시 복용으로 복약순응도가 낮은 게 단점이다.
미티글리나이드(mitiglinide), 나테글리나이드(nateglinide), 레파글리나이드(repaglinide) 등이 있다. 제품으로는 일동제약 ‘파스틱정’(성분명 나테글리나이드), 노보노디스크제약 ‘노보넘정’(레파글리나이드)이 대표적이다.
인슐린 감수성 높이는 비구아나이드
비구아나이드(biguanide)는 간에서 포도당 생합성(glucogenesis)을 억제하고, 소화기관에서 포도당 흡수율을 낮추는 역할을 한다. 또 인슐린이 제대로 작용할 수 있도록 돕는 인슐린 비의존형(2형) 당뇨병의 대표적인 치료제다. 간과 말초조직(주로 근육)에 작용해 세포 안에서 과량의 혈당이 연소되도록 유도한다. 이를 인슐린감수성을 높인다고 표현한다.
이 계열 약물로는 3가지가 있지만 한국에서 주로 쓰이는 것은 메트포르민(metformin)이다. 대웅제약 ‘다이아벡스엑스알서방정’, 독일 머크 ‘글루코파지엑스알서방정’ 등이 있다.
메트포르민은 식사요법 및 운동요법을 통한 혈당조절에 실패한 환자에게 단독 투여할 경우 우수한 혈당강하효과를 볼 수 있다. 설폰요소계 약물로 효과가 불충분한 경우 가장 흔히 이 약물을 병용투여한다. 설폰요소계 약물과 달리 적정 용량에서 저혈당을 초래하지 않는다.
메트포르민은 고인슐린혈증을 유발하지 않으므로 설폰요소계 약물처럼 비만을 초래하지 않는다. 또 동맥경화를 유발하는 중성지방(TG)과 초저밀도지단백(VLDL) 또는 저밀도지단백(LDL)과 결합한 콜레스테롤은 감소시키고, 동맥경화를 개선해주는 고밀도지단백(HDL)과 결합한 콜레스테롤은 증가시키는 것으로 연구돼 있다. 이처럼 메트포르민은 고지혈증을 개선해 심혈관질환의 단초가 되는 동맥경화증과 혈전생성을 억제함으로써 심혈관질환을 예방하는데도 유익하다.
가장 흔한 부작용은 복부 팽만감, 오심, 설사와 같은 위장관 증상이다. 용량을 줄이면 대개 증상이 경감되며 약 10%의 환자는 부작용으로 투약을 중단하기도 한다. 식사 직전 또는 식사와 함께 복용하고 적은 용량으로 시작해 점진적으로 용량을 늘리는 게 권장된다.
메트포르민의 가장 위험한 부작용은 유산증(유산혈증, lactic acidosis)이다. 발생률은 낮은 편이나 치사율이 30%를 넘으므로 주의가 필요하다. 대부분의 유산혈증은 부적절한 복용에 의해 나타나며 통상적인 사용에서는 거의 나타나지 않는다. 다만 유산증 위험이 높은 신기능 및 간기능 부전 환자, 심장질환과 폐질환 등 호흡부전 환자, 당뇨병성 케톤산혈증 환자, 임산부, 심한 감염자, 중증 알코올 중독 환자 등에게는 금기다.
알파-글루코시다제 억제제, 탄수화물 소화 억제로 방귀·설사 유발
알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor)는 소장에서 이당류 분해 효소를 억제해 장에서 탄수화물 흡수를 지연시켜 식후 고혈당을 감소시킨다. 알파-글루코사이다제는 소장의 융모막 세포에 존재하는 효소로 말타제(maltase), 수크라제(sucrase), 글루코아밀라제(glucoamylase) 등을 포함하고 있다. 알파 결합한 이탄당(二炭糖) 이상의 다당류를 흡수가 가능한 단당류로 분해한다. 따라서 알파-글루코시다제의 작용을 억제하면 이들 효소에 의해 엿당(maltose), 설탕(sucrose), 전분(starch) 등의 다당류가 소장에서 단당류로 분해·흡수되는 속도가 느려져 식사 후에도 급격한 혈당 상승이 일어나지 않는다. 알파-글루코시다제 억제제는 이탄당과 유사한 구조로서 알파-글루코시다제에 대한 높은 친화력을 가져 효소의 활동을 강력하게 저해한다. 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 미글리톨(miglitol) 등이 있다. 바이엘코리아의 ‘글루코바이정’(성분명 아카보스), 씨제이헬스케어의 ‘베이슨정’(보글리보스), 대원제약의 ‘미그보스필름코팅정’(미글리톨) 등이 대표적이다.
탄수화물의 소화, 흡수를 억제하므로 식후혈당이 조절되지 않는 경우 유용하며 매 식전에 복용한다. 단독으로 사용 시 저혈당을 유발하지 않는다. 체중증가나 고인슐린혈증을 유발하지 않는 것도 장점이다. 이 약제는 경구 투여 후 극히 소량만이 흡수되고 소장에서 국소적으로 작용해 약물에 의한 전신작용은 거의 없다.
알파글루코시다제 억제제를 과량 투여하면 소화·흡수되지 않은 다당류가 대장 속 세균에 의해 분해되면서 배가 부글부글 끓고 방귀를 심하게 뀌며 설사, 복부팽만 등을 유발한다. 따라서 염증성장질환, 만성 소화성궤양, 흡수불량, 부분적 장폐색증이 있는 환자에게는 사용하기 어렵다. 이런 부작용은 용량에 비례하여 나타나기 때문에 처음에는 소량으로 시작해 서서히 증량한다. 식전에 한 번 복용한다. 하루 한 번 먹는 제제는 가급적 저녁에 먹도록 한다.
아카보스의 경우 최대 용량은 100mg씩 하루에 세 번 복용하는 것이다. 고용량에서 간혹 간기능 수치가 상승하는 경우가 있기 때문에 최대 용량을 사용하는 경우 주기적으로 간기능 검사를 받아야 한다. 이들 약물은 단독으로 혈당을 충분히 낮추기 힘드므로 대체로 다른 약물과 같이 복용하게 된다. 설폰요소계 약물과 알파글루코시다제 억제제를 같이 복용하면 저혈당을 초래할 수 있다.
인슐린저항성 생긴 환자에 효과적인 피오글리타존·로베글리타존
치아졸리딘디온(thiazolidinedione, TZD)의 주된 작용 기전은 세포핵 수용체인 (peroxisome proliferators- activated receptror γ, PPAR γ)를 자극해 체내 인슐린감수성을 향상 시키는 것이다. 근육, 간, 지방조직으로 포도당이 유입돼 잘 연소되도록 촉진하는 역할을 한다. 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone) 등이 사용되고 있다. 한국다케다제약 ‘액토스정’(성분명 피오글리타존), 종근당 ‘듀비에정’(로베글리타존) 등이 대표적이다.
이들 약물은 인슐린 분비에 영향을 미치지 않으므로 단독으로 사용 시 저혈당을 유발하지 않는다. 혈당강하 효과가 설폰요소제나 메트포르민보다 적지만 인슐린저항성이 있는 당뇨병 환자에게 효과적이다. 항염 작용이 있고 혈중 지질개선과 혈압강하 효과적이다. 혈당조절이 충분치 않을 경우 설폰요소제나 메트포르민과 함께 병합하여 사용한다.
이 약제의 가장 중요한 부작용은 부종과 체중 증가다. 빈혈도 초래할 수 있다. 로시글리타존(글락소스미스클라인 아반디아)이나 트로클리타존(워너램버트의 레줄린) 등이 심혈관계 부작용으로 퇴출된 만큼 심혈관계질환을 겪는 사람에겐 안전성이 확립되지 않았으며 심부전증 환자에겐 사용이 금기다. 활동성 간질환, 중증 신장애, 케톤산증 환자에도 사용할 수 없다.
인크레틴 호르몬 활성화로 혈당 조절하는 DPP-4 억제제
음식물 섭취 시 위장관에서 분비되는 인크레틴(incretin) 호르몬은 인슐린의 분비를 증가시키고, 글루카곤의 분비를 억제하는 기전으로 혈당을 낮춘다. DPP-4 억제제는 인크레틴을 분해하는 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)라는 효소를 억제해 인크레틴 호르몬 활성을 증가시키고 오래 유지되로록 한다.
다른 인슐린분비촉진제와 다르게 혈당의존적으로 인슐린의 분비를 촉진하므로 단독으로 사용 시 저혈당 위험이 낮고 체중을 증가시키지 않는다. 이들 약물은 식후 혈당이 높은 경우에 효과적이다. 그러나 DPP-4 억제제는 장기간 안전성이 아직 확립되지 않았으며 췌장염에 관한 안전성 우려도 있다.
한국엠에스디 ‘자누비아정’(성분명 시타글립틴, sitagliptin), 한국노바티스 ‘가브스정’(빌다글립틴, vildagliptin), 한국베링거인겔하임 ‘트라젠타정’(리나글립틴, linagliptin), 한국BMS ‘온글라이자정’(삭사글립틴, saxagliptin), LG생명과학 ‘제미글로정’(제미글립틴, gemigliptin), 한국다케다 ‘네시나정’(알로글립틴, alogliptin) 등이 사용되고 있다.
인슐린 독립적 혈당강하제 SGLT-2 억제제
SGLT-2 억제제(SGLT-2 inhibitor)는 신장에서 포도당 재흡수에 관하여는 SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2)를 선택적으로 억제함으로써 당뇨병을 일으킬 수 있는 역치를 낮춘다. 또 소변으로 포도당 배출을 증가시켜 혈당을 조절한다.
한국아스트라제네카 ‘포시가정’ (성분명 다파글리플로진, dapagliflozin), 한국베링거인겔하임 ‘자디앙정’(엠파글로플로진, empagliflozin) 한독 ‘슈글렛정’(이프라글리플로진, ipragliflozin) 등이 있다. 이들은 작용 기전이 인슐린 독립적이어서 인슐린 분비 기능 퇴화 정도에 관계없이 투여 가능하다. 단독으로 사용 시 저혈당 발생 위험이 낮고 체중증가도 일으키지 않는다. 그러나 장기간 안전성이 확립되지 않았으며 요로감염 발생률이 위약에 비해 높은 편이다. 이뇨 효과로 인한 체액고갈이 나타날 수 있어 고령자나 이뇨제 복용자는 주의가 필요하다.
각 계열 약물의 장점은 키우고 부작용은 줄이기 위해 복합제가 다양하게 나오고 있다. 치오졸리딘디온계+비구아나이드계 성분의 한국다케다제약 ‘액토스메트정’, 설폰요소제+비구아나이드계인 한국MSD ‘글루코반스정’, DPP-4억제제+비구아나이드계인 LG화학의 ‘제미메트서방정’ 등이 있다. 당뇨병과 고지혈증치료제를 복합한 약도 다수다.
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