美 리아타, ‘바독솔론’ 으로 희귀난치성 알포트증후군 신약 FDA 우선심사 준비
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송인하 기자
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등록 2019-11-12 17:58:14
- 수정 2020-11-03 03:43:01
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- 애브비의 손절매, 리아타의 승승장구로 이어질까 … 그동안 치료제 전무, 대박 기대감 불러
미국 텍사스주 플라노(Plano) 소재 리아타파마슈티컬스(Reata Pharmaceuticals)는 알포트증후군(Alport Syndrome) 환자를 대상으로 1년간 진행한 바독솔론메틸(Bardoxolone Methyl) 임상 3상 시험(CARDINAL)의 톱라인 결과가 긍정적이라며 미국식품의약국(FDA)의 승인절차를 밟을 예정이라고 지난 11일(현지시간) 발표했다.
CARDINAL 임상에서 알포트증후군으로 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 겪는 환자 157명은 48주간 바독솔론메틸을 1일 1회 경구 복용한 결과 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 위약대조군보다 높게 나왔다. 신장이 더 빨리 혈액을 필터링하는 능력이 입증돼 신장 기능이 향상됐다고 리아타 측은 설명했다.
바독솔론메틸은 Nrf2의 활성체다. Nrf2는 미토콘드리아 기능을 회복하고 산화 스트레스를 줄여 염증성 전조(pro-inflammatory) 신호를 억제해 염증완화를 촉진하는 분자 경로를 유도하는 전사인자다.
알포트증후군은 희귀 유전성 만성신장질환으로 신장 내 사구체기저막(glomerular basement membrane)의 주요 구성성분인 4형 콜라겐 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 질병은 점차 신장의 혈액 여과 능력을 저하시켜 종국에는 말기신부전증(end stage renal disease, ESRD)을 앓게 되며 만성 투석치료나 신장이식이 필요로 하는 상태에 이른다.
CARDINAL 데이터 발표를 앞두고 워렌 허프(Warren Huff) 리아타 회장은 “올해 초 FDA 신약승인 절차가 4~6개월가량 걸릴 것으로 예상했다”며 “알포트증후군은 승인받은 치료법이 없는 치명적인 질병으로 바독솔론은 병의 경과를 조절할 수 있는 능력을 입증해 우선심사를 받을 자격이 충분하다”고 말했다.
리사 본브레이크(Lisa Bonebrake) 알포트증후군 재단 상임이사는 CARDINAL 임상의 첫 해 연구결과가 ‘매우 유망’하다고 언급했다. 그는 “이번 연구로 알포트증후군 유전적 희귀 신장질환을 치료할 수 있는 첫 치료제를 가지게 돼 환자 커뮤니티에 희망을 줬다”고 말했다.
CARDINAL 임상 프로토콜은 48주 치료 후 4주 휴약기간(withdrawal period)을 갖게 돼 있다. 휴약 4주 후 바독솔론 복용 환자의 사구체여과율(eGFR, 정상 범위 체표면적1.73㎡당/분당 90~120ml)은 46 감소했으나 여전히 위약보다 뚜렷한 향상을 보여 효과를 유지한 것으로 나타났다.
허프는 “프로토콜 설계상 환자들이 4주 동안 치료를 받지 못했지만 이는 규제 지표로 실생활에서는 절대 중간에 투약이 중단되는 일이 없을 것”이라며 “신장 전문의들이 임상시험 내내 휴약 이유에 궁금해 하며 약물치료 시 절대 환자에게 중단시키지 않을 것이라고 말했다”고 전했다. 그는 “이는 FDA의 규제 지표로 휴약기간에도 약효가 지속돼 투석을 지연시킬 수 있을지 입증하기 위한 장치였다”고 밝혔다.
그는 “약 복용 중단 후에도 지속적인 효과를 보이는 것은 치료제가 신장의 구조를 개선했음을 보여준다”며 “이는 신장 손상의 회복을 증명하는 최선의 방법”이었다고 덧붙였다.
리아타의 연구는 끝나지 않았다. 리아타는 “환자들은 이번 임상 이후로도 1년 더 약을 복용할 것이며 첫 해 임상 자료는 바독솔론 신약의 신속승인에 충분하지만 2년간 데이터로 완전한 허가를 뒷받침할 수 있다”고 성명을 통해 밝혔다.
하지만 리아타는 애브비(AbbVie)가 보유하던 바독솔론메틸, 오마벨록솔론(omaveloxolone) 및 차세대 Nrf2 활성제에 대한 모든 권리를 되찾기 위해 파트너였던 애브비에 3억3000만달러를 지불해야 한다. 7500만달러는 연내에, 나머지는 2020년과 2021년에 나눠 완불해야 한다.
바독솔론은 꽤 긴 여정을 겪었다. 리아타는 2010년 초 애브비와 총 8억달러 이상의 거래를 체결했다. 그러나 2012년 임상데이터 모니터링 위원회가 임상 3상에서 바독솔론을 복용한 만성신장질환 환자의 심장 관련 부작용 비율이 증가한다고 밝혀 난관에 봉착했다. 회사는 약물시험을 중단했으며 직원을 절반으로 줄이고 처음부터 다시 시작했다.
2014년에는 바독솔론을 가지고 새로운 적응증인 폐동맥고혈압(pulmonary arterial hypertension) 임상 2상 개발에 돌입했다. 이와 함께 폐암, 흑색종, 프리드리히운동실조(Friedreich’s ataxia) 등 적응증으로 ‘RTA480’ (성분명 오마벨록솔론, omaveloxolone)이라는 또 다른 신약물질후보를 시험 중이다. 이후 리아타는 바독솔론으로 알포트증후군 외에 4가지 유형의 희귀 만성신장질환을 적응증으로 임상시험을 진행하고 있다.
5년 후인 지난달 10일 애브비는 리아타와 맺은 파트너십을 중단했지만 허프 회장은 신장질환 분야에서 애브비가 철수한 것은 이미 예상됐던 것이라고 잘라 말했다.
“수년 전 애브비와 이 계약을 체결했으며 그 당시에도 임상이 잘 진행됐다. 과거 애보트(애브비 옛 명칭)는 신장 분야에 매우 적극적으로 임했지만 애브비와 애보트로 분사(spin out)하는 등 여러 변화를 겪자 애브비가 자가면역질환과 종양학 분야에 집중하기 위해 개발 전략을 바꿨으며 신장·심혈관 질환 분야에서 마음이 떠난 것 같다”고 허프는 말했다.
이어 “최근 몇 년간 파트너십이 활발하지 않았는데도 협력 관계 탓에 신약의 상품화 권한만 묶여 있었다. 환자에게 필요한 약품이라는 것을 애브비가 이해했다는 것은 사실상 그들의 ‘공적’이며 문제를 원만히 해결돼 기쁘다”고 소감을 밝혔다. 리아타는 애브비와 9년간 제휴 계약을 마친 지 한 달 만에 바독솔론으로 알포트증후군 치료 신약승인을 요청키로 한 것은 행운의 여신의 미소가 될지 궁금해진다.
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