베링거인겔하임, pan-KRAS 억제제 ‘BI 1701963’ 임상연구 시작

제약바이오

손세준 기자
등록 2019-10-31 17:49:21
수정 2020-09-15 15:54:25

단독요법·MEK억제제와 병용요법으로 1상 임상 진행 중 … 주요 KRAS 유전자 돌연변이 표적 차단 기대

베링거인겔하임은 지난 29일 미국 매사추세츠주 보스턴에서 개최된 미국암학회(AACR), 미국국립암연구소(NCI), 유럽암학회(EORTC)가 공동 주최한 분자 표적 및 암 치료 국제 컨퍼런스(International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics)에서 새 경구용 케이라스(Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog, KRAS) 억제제인 ‘BI 1701963’을 포함하는 pan-KRAS 전임상시험 데이터를 발표했다고 31일 밝혔다. BI 1701963은 이번 결과를 바탕으로 다양한 종류의 발암성 KRAS 유전자 변이를 가진 고형암 환자들을 대상으로 단독요법 및 트라메티닙 (trametinib)과의 병용요법을 평가하는 1상 임상연구에 돌입했다.

KRAS 유전자 돌연변이는 모든 전이성 암 7건 중 1건에서 발생하는 가장 흔한 발암성 유전자 돌연변이로, 췌장암의 90% 이상, 직장암의 40% 이상, 폐 선암의 30% 이상에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 지난 40여년간 다양한 KRAS 억제제 개발이 시도되어 왔으며 최근에 들어서야 특정 KRAS 유전자 돌연변이인 G12C를 표적으로 하는 물질이 임상연구에 돌입하며 발전 가능성을 보여주고 있다. 하지만 G12C 외에도 현재까지 이렇다 할 치료제가 없는 KRAS-G12D, KRAS-G12V 등 종양의 증식을 유도하는 다양한 유형의 KRAS 돌연변이 유전자가 존재한다.

노버트 크라우트(Norbert Kraut) 베링거인겔하임 글로벌 항암제 총괄 책임자는 “베링거인겔하임의 pan-KRAS 억제제는 모든 주요 G12 및 G12 유전자를 포함해 다양한 종류의 발암성 KRAS 돌연변이 유전자를 표적으로 하도록 고안되었다”며 “가장 빈번하게 발생하면서도 지금껏 공략하기 어려웠던 KRAS 돌연변이 대립 유전자를 효과적으로 표적함으로써 활용 가능한 치료 옵션이 제한적이었던 위장관암 및 폐암 환자들에게 새로운 치료요법의 개발이 가능해졌다”고 말했다.

베링거인겔하임의 수석 부사장이자 연구개발 부문의 글로벌 총괄 책임자인 클리브 우드 (Clive R. Wood) 박사는 “베링거인겔하임은 BI 1701963 외에도 포괄적인 KRAS 연구개발 프로그램을 운영 중이며, 암을 유발하는 KRAS 돌연변이를 가진 모든 암 환자를 위한 치료제 개발을 목표로 하고 있다”며 “해당 프로그램은 암세포 및 면역세포에 직접 작용하는 치료제들의 최적의 결합을 통해 암을 퇴치하겠다는 베링거인겔하임의 전략의 일환으로 진행되고 있다”고 말했다.

한편, BI 1701963은 RAS와 결합하는 GDP를 GTP로 교환함으로써 KRAS의 활성화에서 핵심 역할을 수행하는 SOS1과 결합하는 방식으로 KRAS를 억제한다. SOS1의 선택적 억제는 KRAS 돌연변이의 종류와 관계없이 KRAS의 차단을 가능하게 하는 치료 개념이다. 전임상 데이터에서는 pan-KRAS 억제제가 G12 및 G13 KRAS 유전자 돌연변이에 대해 종양의 증식을 차단하는 것으로 나타났다. G12 및 G13 KRAS 유전자 돌연변이는 KRAS 단백질의 잔여물에 가장 빈번히 영향을 미치는 형질로 그 동안 다양한 시험이 이루어진 바 있다. 또한, BI 1701963은 KRAS 유전자 내 돌연변이가 발생한 암세포주에 선택적으로 작용하는 것으로 나타났다.

비임상시험에서 BI 1701963와 MEK 억제제의 병용요법은 KRAS 신호전달체계에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이중 경로 차단 및 KRAS 유발 암 질환을 차단하는 상호보완적인 작용 기전을 바탕으로 항암활성을 증가시키는 것으로 나타났다. BI 1701963은 루핀 (Lupin)에서 도입한 MEK 억제제 LNP3794와의 병용요법으로 추가적인 개발 작업이 진행될 예정이다.

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