펜실베이니아대, 자가면역질환서 ‘미끼’ 역할하는 CAR-T 개발

글로벌뉴스

송인하 기자
등록 2019-10-17 16:38:53
수정 2023-07-24 18:16:12

중증근무력증, 전신성홍반낭창 등 … 면역억제제로서 치료가치 드러나

키메릭항원수용체 T세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)가 매우 효과적인 혈액암 치료 옵션이 됐다. 미국 펜실베이니아주 필라델피아의 펜실베이니아주립대(University of Pennsylvania) 과학자들은 T세포를 조작해 병든 세포를 겨냥하는 CAR-T 기법을 동일하게 연구에 적용해 자가면역질환을 일으키는 특정 B세포를 제거하고자 ‘키메릭자동항원수용체 T세포(chimeric autoantigen receptor T cell, CAAR-T)’를 개발했다.

연구팀은 신경근육성 기능 장애인 ‘중증근무력증(myasthenia gravis, MG)’을 치료하기 위해 CAAR-T 세포를 설계했다. 이 질환 중 일부는 ‘근육특정인산화효소(Muscle specific receptor tyrosine kinase, MuSK)’에 대한 변이항체로 인해 발생한다.

2019 미국신경학회 연례회의(American Neurological Association 2019 annual meeting)에서 발표한 초록에 따르면 키메릭자동항원수용체(CAAR)는 T세포가 항근육특정인산화효소(anti-MuSK)항체를 발현하는 B세포 파괴를 유도하는 데 성공했다고 게재했다.

유펜의 에이미 페인(Aimee Payne)박사와 노바티스의 CAR-T 암 치료제 ‘킴리아’(Kymriah 성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel) 공동개발자 마이클 밀론(Michael Milone) 박사는 이번 CAAR-T 개발의 선구자로 펜실베이니아주 필라델피아의 바이오텍기업 카바레타바이오(Cabaletta Bio)를 설립했으며 임상연구를 거쳐 치료법을 시장에 내놓길 기대한다. MuSK-CAAR-T는 회사의 두 번째 파이프라인 후보로 주력 프로젝트는 DSG3-CAAR-T이다. 이 프로젝트는 미국식품의약국(FDA) 임상시험 허가를 받아 2020년 심상성천포창(pemphigus vulgaris, PV) 환자를 대상으로 임상 1상을 시작할 예정이다.

CAR-T 세포는 유전공학적으로 설계된 인공 CAR을 T세포 표면에 부착해 암세포를 인지하고 공격하도록 설계된 유전자 변형 T세포다. 밀론과 페인 연구팀은 지난 2016년 사이언스(Sience) 과학저널지에서 데스모글레인(desmoglein, Dsg) 3 단백질을 발현하도록 유전자를 조작한 CAR-T 세포에 관해 설명했다.

데스모글레인은 세포와 세포를 연결시키는 부착 반점인 데스모솜을 구성하는 단백질 가운데 하나다. 천포창에서 자가활성B세포는 Dsg3에 대한 항체를 생성해 결합기능을 망가뜨려 피부 물집을 일으킨다. 연구팀은 면역질환을 일으키는 자가활성B세포 표피에 데스모글레인3(Dsg3) 항체를 발현시켜 CAAR-T 세포가 B세포를 죽이도록 유인했다. 당시 실험용 접시와 쥐(mouse)에서 Dsg3 CAAR-T 세포가 데스모글레인3-표적 B세포(Dsg3-specific B cell)를 제거했다고 보고했다.

이를 더욱 검증하고자 연구팀은 T세포 표피에 근육특정인산화효소(MuSK)를 발현하는 CAAR를 일종의 ‘미끼’로 생성했다. 6%에서 7.5%가량의 중증근무력증 사례에서 변이항체는 신경근육 접합과 기능에 필수적인 단백질인 MuSK를 겨냥할 수 있었다.

페인은 “MuSK 중증근무력증을 일으키는 병원성 항체는 이 질병이 CAAR T 치료개발 접근에 있어 이상적인 후보자라는 것을 명확하게 보여준다”고 말했다. 연구진은 실험접시에서 CAAR T세포가 특정적으로 항근육특정인산화효소 항체발현 B세포(anti-MuSK antibody-expressing B cell)를 겨냥했다고 보고했다.

몇몇 연구팀은 자가면역질환 치료로 세포치료접근법을 채택했다. 테네시주립대(University of Tennessee) 과학자들은 최근 연구에서 전신성홍반낭창(루푸스, lupus)을 가진 쥐(mouse) 모델실험에서 CAR-T로 유해한 CD19 B세포를 삭제해 증상을 완화하고 수명을 연장시켰다.

캘리포니아주 리치몬드시 소재 산가모테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)는 작년 티엑스셀(TxCell)을 인수하기 위해 7200만 유로를 쏟아 부었다. 티엑스셀은 장기 이식 시 일어나는 거부반응을 방지하기위해 전신이 아닌 국소적으로만 면역을 억제하고자 CAR을 이용해 조작한 조절 T세포를 개발했다. 회사는 크론병이나 다발성경화증 등 자가면역질환에 대한 치료법도 개발하고 있다.

현재 중증근무력증 치료는 면역억제를 필요로 하며, 이것은 치명적인 감염위험을 증가시킨다. CAAR는 질병을 유발하는 자동항체를 발현시키는 B세포만을 대상으로 고안되었기 때문에, 이 세포들은 “중증근무력증에서 표적으로 삼는 B세포 손상에 현식적인 전략을 보여주며 궁극적으로는 광범위한 항체매개 자가면역질환에 대한 치료가치가 있는 것으로 드러날 것”이라고 펜 연구팀은 밝혔다.

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