미국 캘리포니아주 로스앤젤레스에 위치한 시티오브호프 암병원(City of Hope Cancer Center) 연구팀은 25일 B세포활성화인자수용체(B cell-activating factor receptor, BAFF-R)를 표적으로 하는 키메릭항원수용체 T세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)가 혈액암을 치료할 수 있다는 연구결과를 지난 25일 국제학술지 ‘사이언스 중개의학(Science Translational Medicine)’에 발표했다.

CAR-T 치료제는 자기 혈액을 활용해 만드는 ‘맞춤형 치료제’다. 환자의 혈액에서 T세포를 추출한 뒤 유전공학 기법을 통해 암세포에만 반응하는 키메라항원수용체(CAR)를 증식시켜 강력한 면역세포로 만든다. 이를 다시 환자에게 주입하면 업그레이드 된 T세포가 암세포에 있는 단백질 CD19, BAFF-R 등을 항원으로 간주해 암세포를 인식, 공격한다.

CD19를 표적으로 개발된 1세대 CAR-T치료제로는 2017년 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 노바티스의 ‘킴리아(성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)’, 2018년 승인된 길리아드사이언스의 ‘예스카타(성분명 액시캅타젠시로루셀, Axicabtagene ciloleucel)’ 등이 있다. 이 치료제는 백혈병과 림프종 환자에서 증상을 크게 개선하는 성과를 보였지만 재발률이 3분의 1에 달해 이를 보완할 새로운 치료제 연구가 이뤄져왔다.

이번 연구는 CD-19가 아닌 BAFF-R를 대상으로 하는 CAR-T 치료법이다. BAFF-R은 B세포활성인자를 인식하는 단백질로 B세포 생존·성장에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려졌다.

래리 곽(Larry Kwark) 시티오브호프 암병원 교수는 “기존 치료제에서 재발이 많은 이유는 CD19 단백질이 암세포 생존에 꼭 필요하지 않기 때문”이라며 “게다가 표적이 되는 암세포가 CD19 발현을 저해하거나 제거하는 등 내성이 생겨 CAR-T 치료제가 작용하지 않게 된다”고 이전 치료법의 문제점을 지적했다. 그는 “BAFF-R을 표적으로 삼은 것은 이것이 모든 백혈병, 림프종 세포의 아형(subtype)에서 나타나며 암세포의 생존에 필수적이기 때문”이라며 “BAFF-R은 CD19처럼 항원을 발현하지 않기 때문에 CAR-T 치료제를 회피할 확률이 낮아진다”고 설명했다.

이번 연구를 총괄하고 있는 곽 교수는 미국 엠디앤더슨(MD Anderson) 암센터에서 림프종 및 골수종 부문 회장을 맡았으며 미국 국립암연구소(NCI)에서 12년 동안 백신생물학 부문을 이끌었다. 

곽 교수 연구팀은 CD19 치료에 저항성을 갖는, CD19항원에 음성 또는 양성을 보이는 몇가지 유형의 동물을 대상으로 BAFF-R 유도 CAR-T 세포치료 전임상시험(동물실험)을 진행했다. 그 결과 CD19 유도 CAR-T세포 치료제는 음성 및 양성의 종양에 치료적 활성을 보였다. 높은 종양 소실과 장기 생존율이 100%에 이르는 효과를 나타낸 것으로 확인됐다. 

크리스퍼 유전자가위(CRISPR)를 활용해 CD19를 제거한 인간 백혈병 세포와 백혈병환자 4명으로부터 분리한 CD19 음성 종양세포를 대상으로 한 연구에서도 BAFF-R 유도 CAR-T 치료제로 암세포가 사멸된 것을 확인했다.

곽 교수는 “CD19가 없는 백혈병 재발 환자 세포를 통해 BAFF-R 표적이 계속 발현되는 것을 확인했다”며 “CD19 음성 종양세포에서 CD19 유도 CAR-T세포치료제에 반응하지 않았지만 BAFF-R 유도 CAR-T 세포치료제가 표적을 인식해 사멸시켰다”고 말했다.  

피어스바이오텍 등 외신에 따르면 시티오브호프 병원 측은 자체 세포치료생산센터(Cellular Therapy Production Center)에서 세포를 생산할 계획으로 킴리아, 예스카타, 암젠의 ‘블린사이토’(성분명 블리나투모맙, Blinatumomab)로 치료받은 뒤 재발한 환자 30명을 모집해 내년 임상시험을 시작할 계획이다.

캘리포니아주 어바인에 위치한 페프로민바이오(Pepromene Bio)가 2017년 병원 측으로부터 이 치료제 관련 기술을 이전받아 임상신청승인(IND) 제출을 준비하고 있다. 이 회사는 한올바이오파마 출신 항암제 전문가 김홍우 박사가 대표로, 곽 교수가 최대주주로 있다. 국내에선 NH투자증권을 상장 주관사로 코스닥 기술특례상장을 준비하고 있다.

미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 라졸라면역연구소(La Jolla Institute for Immunology)의 과학자들은 T세포의 탈진에서 Nr4a 전사인자(Nr4a transcription factors)의 역할을 규명했다. 3가지 유형의 Nr4a 전사인자를 억제하면 CAR-T 세포의 활성도가 증진될 수 있음을 확인했다.