차의과학대 차병원 줄기세포연구소 송지환 교수(사진)팀은 환자유래 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용해 헌팅턴병 동물모델을 대상으로 한 이식연구에서 획기적인 치료효과를 확인했다고 30일 밝혔다. 이번 연구는 미국 하버드대 의대 및 예일대,스웨덴 룬드대 팀과 공동으로 진행됐으며 세계적인 줄기세포 학술지인 ‘스템셀’ 온라인판에 24일 게재됐다.
유전성 퇴행성 신경질환인 헌팅턴병은 근무력증(무도병)을 보이며 우울증 치매 등을 흔하게 동반한다.전세계적으로 치료제가 전무한 상황이라 이번 연구가 상용화되면 세계 최초의 치료제가 될 전망이다.

연구팀은 헌팅턴병에 걸린 20세 여성의 피부조직으로부터 리프로그래밍(reprogramming) 과정을 통해 유도만능줄기세포를 제작했다.즉 분화된 체세포에서 Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc 등 리프로그래밍 인자들을 인위적으로 발현시켜 분화되기 전 상태로 되돌려 줄기세포를 만들었다.
이어 이 줄기세포로부터 헌팅턴병 세포치료에 필요한 억제성 신경전달물질인 GABA를 생성하는 신경세포로 분화시키는데 성공했다.GABA(gamma-aminobutyric acid)는 다른 신경세포로부터 신경전달물질이 방출되는 것을 억제하는 물질로 이를 분비하는 신경세포(성상세포)가 파괴되면 신경억제가 감소돼 특정한 대뇌피질의 흥분이 증가되고 무도증과 같은 과도한 운동 형태를 보이게 된다고 알려져 있다.
연구팀은 이 세포를 인위적으로 헌팅턴병을 일으킨 동물모델에 이식했을 때 신체적 기능이 현저하게 호전되는 양상도 관찰했다. 이번 연구는 유도만능줄기세포를 신경세포로 분화시켜 이를 헌팅턴병 동물모델에 적용시킨 최초의 사례로 향후 헌팅턴병 환자를 대상으로 한 임상 적용에 중요한 단서를 제공해줄 것으로 기대된다. 유도만능줄기세포는 환자 자신의 체세포로부터 만들기 때문에 이식에 따른 면역거부반응이 없고 윤리적 문제를 피할 수 있다. 하지만 유도만능줄기세포를 만드는 과정에서 바이러스를 리프로그랭 인자의 운반체로 사용하는 까닭에 안전성 문제가 많이 제기돼왔다. 최근에는 이런 문제점들을 극복한 방법들이 개발돼 임상 적용 가능성이 높아지고 있다.
다만 헌팅턴병 환자에서 유래한 유도만능줄기세포를 동물에 이식할 경우 12주 동안은 생체내에서 별다른 변화가 나타나지 않았지만 장기간 관찰한 결과 33주 이후부터는 헌팅턴병의 지표인 단백질 응집이 발견됐다.또 정상적인 세포배양 또는 분화과정에서는 검출되지 않았던 단백질 응집이 프로테아좀 저해제 (proteasome inhibitor)를 처리했을 때 정상세포에 비해 아주 민감하게 형성됨을 관찰했다. 프로테아좀은 세포내에서 불필요한 단백질을 처리하는 곳으로 프로테아좀 저해효소에 의해 작용이 방해받을 경우 병이 유발된다. 이같은 연구결과는 유도만능줄기세포치료에서 헌팅턴병 환자 자신의 체세포를 이용한다는 사실이 장점과 동시에 걸림돌이 된다는 의미로 환자의 세포가 여전히 정상세포처럼 기능하지 못한다는 근본적인 문제가 해결해야 할 과제로 남았다.
송지환 차병원 줄기세포연구소 교수는 “환자에서 유래한 유도만능줄기세포를 직접 세포이식에 사용하는 것은 안전성 문제를 야기할 소지가 높을 수 있다” 며 “따라서 유전자 조작을 통해 잘못된 유전자를 교정시킨 후 이를 세포치료에 이용하는 방법을 개발 중”이라고 말했다.
차병원줄기세포연구소는 이번 연구와 관련, ‘헌팅턴병 환자에서 유래한 유도만능줄기세포를 이용해 헌팅턴병 치료제를 스크리닝하는 방법’을 특허 출원했다.
헌팅턴병은 거의 전부 부모로부터 유전된다. 염색체 4번에 위치한 헌팅틴(huntingtin) 유전자의 CAG 서열이 19회 정도(10~30회) 나타나는 일반인과 달리 40회(36~121회) 이상 과도하게 반복돼 발병한다.이럴 경우 헌팅틴 단백질이 평소 반응하지 않던 단백질과 상호작용해 비정상적으로 응집해 독성을 생성하고 신경세포를 파괴시킨다. 지적능력저하와 안면떨림을 시작으로 신체가 자신의 의지와 상관없이 떨리고 비틀리면서 흐느적거리듯 춤을 추는 듯한 증상(무도병)으로 발전하게 된다. 신경원(뉴런)소실,신경교증(뇌세포염증),대뇌피질위축 등으로 뇌가 광범위하게 손상돼 이같은 장애를 나타낸다.
헌팅틴 유전자 반복 횟수가 높을수록 증상이 어린 나이에 나타나는 특징을 보인다. 보통 35세에서 44세사이에 시작되며 발병 후 15~20년내에 사망에 이른다. 10만명당 5~10명 정도의 빈도로 발병률이 높은 편이다.