생체의 인슐린 분비리듬과 가장 가깝게 혈당을 조절해주는 것을 내세우는 DPP-4 억제 당뇨병 치료제 시장은 가장 먼저 나온 한국MSD의 자누비아를 한국노바티스의 가브스가 거세게 추격하는 양상이다. 지난해 11월 출시된 한국BMS의 온글라이자는 양강 구도에 아직 제대로 힘을 쓰지 못하고 있다.  DPP-4 억제제들은 각기 저마다의 장점을 부각시키고 있으나 약효나 안전성은 대등소이한데다 크게 보면 혈당강하 효과가 다른 계열의 당뇨병 치료제보다 떨어지기 때문에 결국 시장에서의 성패는 제약사의 마케팅 능력에 달린 것으로 보여진다.이런 형국에서 한국베링거인겔하임의 ‘트라젠타’,LG생명과학의 ‘ LC15-0444’,한국다케다의 ‘네시나’ 등 신규 DPP-4 억제제들이 각각 올 8월, 올 12월, 내년 중에 출시를 준비 중이다. 각 제품의 재원과 특징을 소개해본다.

한국베링거인겔하임 ‘트라젠타’ (리나글립틴, linagliptin)

트라젠타(Tradjenta)는 미국과 유럽연합(EU)에서 DPP-4 억제제 계열 중 유일하게 출시 시점부터 단일용법과 단일용량(5㎎, 1일 1회 용법)으로 허가 받은 2형 당뇨병 치료제다. 리나클립틴은 베링거인겔하임에 의해 개발됐으며, 현재 베링거인겔하임과 일라이릴리가 추가 개발 및 해외시판을 공동 진행하고 있다.
미국 식품의약국(FDA)와 유럽식약청(EMEA)은 트라젠타를 2형 성인 당뇨병 환자들의 혈당강하를 위해 식사요법 및 운동요법과 병행해 사용하는 전문의약품으로 승인했다. 트라젠타는 단독요법 또는 메트포르민, 메트포르민+설포닐우레아, 설포닐우레아, 피오글리타존과의 병용요법으로 승인됐다. 설포닐우레아, 피오글리타존과의 병용요법은 미국 FDA에서만 승인되었고 유럽위원회 승인은 받지 못했다.

전세계 40개국 4000여명의 환자를 대상으로 진행한 임상시험 결과 트라젠타는 단독 투여하거나, 흔히 쓰이는 기존 당뇨병 치료제(메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존)과 병용할 경우 지속적이며 임상적으로 의미 있는 혈당조절 개선효과(HbA1c강하 효과)를 나타냈다.
트라젠타는 위약과 비슷한 안전성과 내약성을 보였다. 단독 투여시  저혈당 쇼크는 위약과 비슷했고 유의할 만한 체중증가는 없었다. 메트포르민 또는 피오글리타존과의 병용시 유의한 저혈당 위험이 없고 위약과 비슷했다. 그러나 메트포르민+설포닐우레아 병용 시 저혈당의 부작용이 나타났다. 설포닐우레아와 병용할 경우 비인두염의 부작용이 있었다.
트라젠타는 가장 흔하게 사용되는 병용 약물과 임상적으로 유의한 상호작용이 없었고 하루 한번 5㎎용량으로 식사여부와 상관없이 복용해도 무방함을 입증했다. 신장 혹은 간 기능 저하가 있는 환자에게도 용량 조절이 필요하지 않다.
리나글립틴과 메트포르민을 복합한 제품인 ‘젠타듀에토’(Jentadueto)는 2012년 1월 FDA로부터 시판허가를 취득했다.

LG생명과학 ‘LC15-0444’ (제미글립틴, gemigliptin)

LC15-0444 (성분명 제미글립틴)는 LG생명과학이 2005년 산업자원부(현 지식경제부)가 진행한 바이오스타 선정과제로 지정받아 3상 임상시험까지 마친 시장성 높은 DPP-4억제제 신약후보물질이다. 이 회사는 LC15-0444가 혈당조절작용이 우수하고 기존 당뇨병치료제의 부작용인 체중증가와 저혈당의 위험이 없는 것이 장점이라고 설명하고 있다.
LG생명과학은 2008년 3월 이 신약후보물질에 대한 1상 임상시험을, 2009년 9월 강북삼성병원 등 13개 종합병원에서 총 145명의 당뇨환자를 대상으로 임상 2상 임상시험을 마쳤다. 2012년 2월말 현재 임상3상을 완료하고 식품의약품안전청에 국내 최초의 당뇨병치료제로 신약등록을 신청해놨다. 2012년 상반기 식약청 승인을 받아 하반기에 보험약가를 취득,시판할 예정이다.
1상 임상시험 결과 이 신약은 반감기가 17~21시간으로 하루 한번 복용으로 충분할 것으로 예상됐다. 또 식사가 AUC(혈중약물농도곡선하면적)에 영향을 주지 않아 음식이 약물에 미치는 영향이 없을 것으로 예견됐다. 약물 복용후 10일이 넘어서면 AUC가 10~30% 증가했다가 빠르게 감소되므로 별도의 약물용량조절이 필요없다. 즉 미소한 약물의 체내축적이 있지만 용량을 조절할 정도는 아니라는 얘기이다. 용량에 비례해 DPP-4 억제작용이 지속적으로 유지됐으며 식사 후 반응으로 인크레틴의 일종인 GLP-1의 작용이 2~3배 증가하는 것으로 나타났다.

2상 임상시험은 이 신약후보물질 50㎎,100㎎,200㎎과 위약을 2형 당뇨병 환자에게 12주간 투여해 2중맹검 방식으로 약효를 검증하는 방식으로 진행됐다. 당화혈색소 및 공복혈당의 감소는 이 신약을 하루에 50㎎ 투여했을 때 가장 좋았으며 그 이상 용량을 늘려도 약효에 대한 비례관계는 유의하지 않거나 오히려 역비례였다.
3상 임상시험은 3개월 동안 아무런 당뇨병 치료를 하지 않은 환자를 대상으로 이 신약을 50㎎을 하루 한번 24주간 투여하고 이를 같은 조건의 위약과 비교하는 시험과 메트포르민을 하루 1000㎎이상 복용하되 당화혈색소가 7~11% 범위로 높은 환자를 대상으로 이 신약후보물질을 25㎎씩 하루에 두 번, 50㎎을 하루에 한번, 대조의약품인 자누비아를 하루에 한번 100㎎씩 각각 기존 메트포르민에 추가로 병용 투여하여 약효를 비교하는 방식으로 진행됐다.
LG생명과학은 이 약의 개발을 위해 2003년부터 현재까지 9년간 415억원의 연구개발비를 투자했다. 2010년 1월 중국 쌍학제약사에 400만달러의 기술수출료를 받고 한국과 인도의 임상시험 진행 및 시판허가자료 제공 등을 지원하며 의약품을 수출키로 계약을 체결했다. 쌍학제약은 LC15-0444를 수입완제의약품으로 중국 식약청(SFDA)의 허가를 받아 LG생명과학의 완제품을 수입, 판매할 계획이다. 향후 원료 수입허가 및 완제의약품 제조 허가를 획득하면 LG생명과학의 원료의약품을 수입해 중국에서 완제품을 생산할 계획이다.
또 같은 해 11월엔 터키의 노벨사와도 수출계약을 맺었다. 노벨사는 LC15-0444의 터키 내 임상, 허가 등의 개발과 판매를 담당키로 했으며, LG생명과학은 200만달러의  기술수출료를 받고 터키 허가를 지원하며 원료의약품(API)을 수출키로 했다. 또 제품 판매에 따른 로열티는 별도로 지급받기로 했다.
당뇨병 치료제 시장은 비만 인구의 증가, 인구노령화, 식생활 및 생활습관의 서구화로 인해 당뇨병 환자 수가 급증할 것으로 예상되는데다 당뇨병 관련 의학발전과 치료법의 혁신 등으로 크게 확대될 것으로 전망된다.
2008년 Datamonitor자료에 따르면 전 세계 당뇨병 치료제 시장규모는 2007년 182억 달러이며(7대 의약품 시장 국가 기준) 2012년에는 245억 달러규모로 성장할 것으로 예상된다. 이중 DPP-4 억제제 시장(DPP-4 억제제 복합약물 포함)은 41억 달러로 추정된다.따라서 머지 않아 기존 당뇨병치료제 시장의 맹주인 치아졸리딘디온 (Thiazolidinedione)계열 약물을 추월할 수 있을 것으로 전망된다.

한국다케다 ‘네시나’ (알로글립틴,alogliptin)

알로글립틴은 일본 다케다가 개발한 DPP-4 저해제 계열의 당뇨병 치료제로 2010년 일본 후생노동성으로부터 시판허가를 받았다.상품명은 ‘네시나(Nesina)’이다.미국에서는 올 상반기에 허가 및 출시를 기대하고 있으며 국내서는 허가절차를 밟고 있다.
2011년 7월에는 치아졸리딘디온(TZD)계열 당뇨병 치료제인 피오글리타존(상품명 액토스)과 네시나를 복합한 ‘리오벨(Liovel)’이 일본 후생노동성의 시판허가를 받았고 두 달 후 일본시장에서 발매됐다.액토스 15㎎과 네시나 25㎎,액토스 30㎎과 네시나 25㎎이 복합된 두 가지 용량의 제품 이름은 각각 ‘리오벨 LD’와 ‘리오벨 HD’이다.치아졸리딘디온 계열 및 DDP-4 저해제 계열 당뇨병 치료제 복합제로는 세계서 유일하다.
한국다케다는 네시나 뿐만아니라 네시나+액토스 복합제를 국내서 출시할 예정이다.다케다는 또 2011년 11월 알로글립틴과 메트포르민의 복합제에 대한 허가신청서를 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다.
네시나는 다케다가 이 신약의 원개발자인 퓨리엑스파마슈티컬스(Furiex pharmaceuticals)와 손잡고 내놓은 액토스(원개발사 다케다 1999년 FDA 허가 취득, 치아졸리딘디온 계열, 성분명 피오글리타존)의 후속약물로 2012년 2월말 현재 미국 및 유럽 등에서 시판허가 절차를 밟고 있는 단계다.현재 허가 검토 절차가 한창 진행중이거나,추가정보가 제출된 상태여서 빠르면 올해말 또는 2013년 내년 상반기에 세계시장에 데뷔할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
네시나는 2009년 3월 심혈관질환 위험(CVD risks)에 대한 안전성 자료가 미비하다는 이유로 심사자료 보완을 요구받았다.FDA는 다케다가 제출한 자료가 불충분한다고 판단했고 이로써 출시가 무려 2년이나 지연됐다.이는 2008년 FDA가 수긍할 수 없는 심혈관 관련 안전성 리스크를 배제할 수 있는 정도의 장기 임상시험 데이터를 의무적으로 제출하라는 권고에 따른 것이다.비록 2007년에 알로글립틴에 대한 임상시험 서류를 제출했지만 이런 신약개발의 장애에 부딛혀 다케다 뿐만 아니라 많은 제약사들이 애를 먹고 있다.글락소스미스클라인의 로시글리타존(상품명 아반디아)등 치아졸리딘디온 계열 약물에 대한 심혈관 안전성이 부각되면서 제기된 이슈다.