일본 다케다제약과 미국 캘리포니아주 뉴어크(NEWARK)의 펩타이드 기반 신약개발 기업인 프로타고니스트테라퓨틱스(Protagonist Therapeutics, 나스닥 PTGX)는 성인 진성 적혈구증가증(Polycythemia Vera, PV: 또는 진성 다혈구증) 환자 치료제 루스퍼타이드(rusfertide)의 허가신청서를 미국 식품의약국(FDA)에 제출됐다고 5일(현지시각) 발표했다.

루스퍼타이드는 계열 최초 피하주사제로 개발이 진행 중인 천연 호르몬 헵시딘 모방 펩타이드(hepcidin mimetic peptide)의 일종이다. 헵시딘은 간에서 생성되는 호르몬으로, 체내 철분 항상성 유지의 핵심 역할을 하며, 장과 대식세포에서 철분 방출을 억제해 혈중 철분 농도를 조절(억제)하고, 과도한 철분 흡수를 막는 기능을 한다. 루스퍼타이드는 이런 기전으로 진성(眞性) 적혈구 증가증 환자들에게서 철분 항상성과 적혈구 생성을 조절해 적혈구 용적률 수치(hematocrit, HCT)를 낮추도록 설계됐다. 적혈구 용적률은 전체 혈액 중에서 적혈구가 차지하는 비율을 의미하는 것이다.

진성 적혈구 증가증은 적혈구의 과다 생성으로 인해 혈액의 점성이 높아짐에 따라 뇌졸중, 심부정맥혈전증, 폐색전증 등 생명을 위협할 수 있는 혈전성 증상을 초래할 수 있다. 현재 미국 내 진성 적혈구 증가증 환자 수는 10만명을 넘고 있는 것으로 추산된다.

이번 허가승인 신청은 피험자 무작위 배정, 위약 대조 방식으로 설계된 3상 ‘VERIFY’ 임상시험에서 32주차에 진행된 1차 분석결과와 52주차에 확보된 자료 등을 근거로 제출됐다. 3상 연구는 사혈, 하이드록시우레아(hydroxyurea), 인터페론(interferon), 룩솔리티닙(ruxolitinib) 등 기존 표준요법에도 불구하고 HCT 조절이 불충분한 PV 환자 293명을 대상으로 진행됐다. 주 1회 피하 자가주사 방식으로 치료 효과와 안전성을 최대 156주간 평가한다. 

이 임상에서 루스퍼타이드는 1차 평가지표뿐만 아니라 전체 4가지 핵심 2차 평가지표를 모두 충족한 것으로 나타났다. 1차 평가지표는 20~32주 동안 ‘사혈 필요 조건(phlebotomy eligibility)’이 발생하지 않는 환자 비율로 정의됐으며, 루스퍼타이드는 이를 충족했다. 또 지속적인 HCT 조절, 사혈 필요성 감소, 사전 정의된 환자보고결과(PRO) 개선을 포함한 모든 주요 2차 평가지표도 위약 대비 우수한 결과를 보였다.

무작위 배정·위약 대조 방식의 구간을 완료한 모든 환자가 현재 오픈 라벨(open-label) 단계로 전환돼 장기 효과와 안전성 평가가 이어지고 있다. 효과가 확인된 환자에 대해서는 치료 연장도 가능하다. 

이와 함께 2상 ‘REVIVE’ 임상시험에서 도출된 결과도 신약승인신청서에 동봉됐다. 2상에서도 루스퍼타이드는 위약 대비 HCT 조절 능력과 사혈 대체 효과, 환자보고결과(PRO) 개선 측면에서 일관된 효능을 보였다.

루스퍼타이드는 앞서 FDA ‘혁신치료제’, ‘희귀의약품’, ‘패스트트랙’ 심사 대상으로 지정된 바 있다.

다케다의 테레사 비테티(Teresa Bitetti) 글로벌 항암제 사업부문 대표는 “이번 허가신청은 진성 적혈구 증가증 환자들이 직면하고 있는 중요한 치료공백을 해소하려는 중요한 이정표”라며 “VERIFY 임상에서 적혈구 용적률을 지속적으로 조절하고 사혈과 증상으로 인한 부담을 낮출 수 있다는 강력한 증거가 뒷받침됐다”고 설명했다.

프로타고니스트테라퓨틱스의 디네시 파텔(Dinesh V. Patel) 대표는 “루스퍼타이드는 새로운 계열 최초 적혈구 증가증 특이적 치료제로 진성 적혈구 증가증 환자들을 위한 치료의 패러다음을 재정립할 수 있는 잠재적 가능성을 갖고 있다”며 “잦은 사혈 필요성을 크게 낮추거나 배제할 수 있도록 해 줄 것으로 기대된다”고 말했다. 이어 “이번 허가신청은 프로타고니스트가 헵시딘 모방 프로그램을 개시한 이래 10여 년 동안 이어진 오랜 여정에서 중요한 변곡점이 될 것”이라며 “부담스럽고 종종 효과적이지 못한 기존 치료에 의존하고 있는 진성 적혈구 증가증 환자들을 위한 표준요법제로 자리잡으면서 치료관행을 바꿔놓을 것”이라고 덧붙였다.

양사는 2024년 2월 글로벌 라이선스 및 제휴 협약을 체결했다. 다케다는 선불계약금으로 3억달러를 프로타고니스트에 지급하고 글로벌 권리를 획득했다. 다케다는 개발·허가‧상업화에 따른 마일스톤, 미국 외 매출에 따른 로열티를 지불키로 했다. 미국 시장 이익은 50대50으로 양사가 나누기로 했는데, 루스퍼타이드 승인 이후 만약에 프로타고니스트가 50대50 수익분할을 포기하면 상대적으로 더 높은 옵션 포기(opt-out, 권리행사 포기) 보상금과 마일스톤 및 로열티를 다케다로부터 챙기는 조건이 달려 있다.

이번 FDA 허가신청이 이루어짐에 따라 제출일로부터 120일이 경과한 이후 90일 동안 프로타고니스트는 미국 내 opt-out 권한의 행사 여부를 결정할 수 있다. 프로타고니스트가 옵트아웃을 행사하면 최대 4억달러의 보상금과 조건이 향상된 마일스톤, 루스퍼타이드 발매 이후 글로벌 순매출액의 14~29% 단계별 로열티를 수수할 수 있는 권한 등을 확보하게 된다.