남기택 연세대 의대 의생명과학부 교수(교신저자)와 정행등 한양대 ERICA 바이오신약융합학부 교수(1저자)팀은 위, 소장, 대장을 아우르는 위장관 전체에서 장내 미생물과 조직 줄기세포 간 상호작용 메커니즘을 체계적으로 정리했다고 31일 밝혔다. 

위장관은 음식물의 소화와 흡수를 담당할 뿐 아니라, 체내 미생물의 약 90%가 공생하는 거대한 생태계다. 이러한 장내 미생물은 면역체계, 대사조절, 신경기능 등 전신 건강에 필수적인 영향을 미치며, 위장관 점막의 지속적인 재생은 조직특이줄기세포에 의해 정교하게 조절된다.

최근 연구를 통해 장내 미생물이 단순히 장내에 존재하는 것을 넘어, 다양한 대사산물을 통해 숙주의 줄기세포와 직접적으로 신호를 주고받으며 조직 재생과 질병, 특히 암 발생 과정에 관여한다는 사실이 밝혀지고 있다. 

하지만 기존 연구들은 미생물이 풍부한 대장에 주로 집중돼 있으며, 강한 산성 환경으로 인해 미생물이 적다고 알려진 위를 포함한 위장관 전체를 포괄하는 통합적 기전 연구는 부족한 상황이다.

연구팀은 위, 소장, 대장을 포함한 위장관 전체에서 미생물과 그 대사산물이 줄기세포의 휴지기, 증식, 분화를 조절하는 메커니즘을 종합적으로 정리했다.

먼저 장내 미생물이 생성하는 단쇄 지방산(SCFAs), 트립토판 유래 인돌(Indoles), 숙신산(Succinate), 2차 담즙산(Secondary bile acids) 등의 대사산물이 숙주 줄기세포의 운명을 결정하는 핵심 신호 전달체임을 체계적으로 정리해 미생물 대사산물과 줄기세포의 상호작용을 규명했다.

소장, 대장 등 위장관 부위별 조절 기전도 구체적으로 분석했다. 위에서는 공생 미생물이 생성하는 부티레이트(butyrate)가 GPR43 수용체를 통해 위 주세포(Chief Cell, 예비 줄기세포)의 휴지기 상태를 유지시키고, 비정상적인 증식을 억제해 암 발생을 막는 기전을 강조했다. 

위세포는 크게 주세포, 벽세포, 점액세포 등으로 나뉜다. 주세포는 펩신을 분비하고, 벽세포는 위산(염산)과 비타민B12 흡수인자를 만들고, 점액세포는 위벽을 보호하는 점액을 분비하여 위에서 음식물 소화와 위 보호 기능을 담당한다.

위 기저부에 위치한 성체 예비 줄기세포(주세포)가 SCFA 수용체 ‘GPR43’을 강하게 발현한다. 오가노이드 실험 결과 주세포는 GPR43 축을 통해 부티레이트에 반응해 세포성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이는 위암 억제에서도 비슷한 메커니즘을 작용한다. 위암은 주로 주세포에서 기원해서 생긴다. 

다만 위 미생물과 그 대사산물이 주세포가 전암세포로 재프로그래밍 되는 것을 억제하는지, 아니면 항상성 조건 하에서 주세포의 자가 재생능력을 조절(억제)하는지 여부를 밝히기 위한 추가 연구가 필요하다.

소장과 대장에서는 미생물 대사산물이 상피세포뿐 아니라 파네스세포(Paneth cell), 면역세포(ILC3) 등 줄기세포 주변의 ‘니치’(niche) 환경을 조절함으로써 간접적으로 줄기세포 활성을 조절하는 복합적인 경로도 제시했다.

마지막으로 동일한 대사산물이라도 농도나 작용하는 세포의 상태에 따라 조직 재생을 돕거나, 반대로 암을 유발할 수도 있는 ‘부티레이트 역설(Butyrate Paradox)’과 같은 양면성을 심도 있게 분석해, 향후 미생물 기반 치료제 개발 과정에서 고려해야 할 중요한 기준들을 제시했다.  

남기택 교수는 “이번 연구를 통해 위장관 내 미생물과 줄기세포 간 상호작용을 통합적으로 정리하고, 상대적으로 연구가 미진했던 위 분야의 학문적 이해를 한 단계 넓힐 수 있었다”며 “특히 위암과 대장암 등 소화기암 발생이 미생물 불균형, 특정 대사산물 신호 전달 이상 등과 밀접하게 연관돼 있음을 확인함으로써, 향후 유익균이나 미생물 유래 대사물질을 활용한 점막 재생 및 암 줄기세포 표적 치료 전략 개발의 이론적 토대가 될 것으로 기대한다”고 말했다. 

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘장내 미생물’(Gut Microbes, IF 12.2)에 ‘Impact of gut microbiota on host stem cells across the gastrointestinal tract’라는 논문으로 지난 22일자로 게재됐다.