한국오노약품공업과 한국BMS제약이 공동 판매하는 PD-1 억제제 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙, Nivolumab)와 CTLA-4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy, 성분명 이필리무맙, Ipilimumab) 병용요법이 지난 5~7일 싱가포르에서 개최된 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2025)에서 이전에 전신 치료 경험이 없는 절제 불가능 또는 진행성 간세포암 환자(1차 치료제)를 대상으로 안전성과 향상된 생존지표를 공개했다. 

이 병용요법은 3상 ‘CheckMate-9DW’ 임상에서 면역매개 이상반응(immune-mediated adverse events, IMAEs)의 발생 여부에 따른 옵디보-여보이 병용요법의 유효성과 아시아 환자군만을 대상으로 한 추가 안전성 데이터를 평가했다. 

이 임상은 옵디보+여보이 병용요법과 일본 에자의 티로신 키나제 억제제인 ‘렌비마’(Lenvima, 성분명 렌바티닙Lenvatinib) 또는 바이엘의 소라페닙(lenvatinib/sorafenib, LEN/SOR)을 비교한 무작위 배정 3상 임상이다. 중앙 추적관찰 기간 35.2개월 시점에서 병용요법의 전체생존기간 중앙값은 23.7개월로, LEN/SOR의 20.6개월 대비 사망 위험을 21% 감소시켰다(HR 0.79; 95% CI 0.65–0.96; P=0.018). 

객관적 반응률(ORR)은 36%로 LEN/SOR의 13%보다 높았고, 반응지속기간(DOR) 중앙값은 옵디보-여보이 병용군에서 30.4개월, LEN/SOR 군에서 12.9개월로, 옵디보-여보이 병용군에서 2년 6개월 이상 지속되는 치료 효과를 보였다.

아시아 환자를 대상으로 한 후속 분석 결과 모든 등급의 면역매개 이상반응(any-grade IMAE)은 옵디보-여보이 병용요법 투여 환자 332명 중 191명(58%)에서 발생했으며, 141명(42%)에서는 IMAE가 보고되지 않았다. 

IMAE 발생이 옵디보-여보이 병용요법의 유효성을 높인다는 결론이 도출됐다. IMAE 발생군의 객관적 반응률은 42%, 미발생군은 29%였으며, 반응지속기간 중앙값은 각각 26.8개월과 산정 불가(NR)로 나타났다. 

3개월 랜드마크 분석에서도 전체생존기간 중앙값은 IMAE 발생군 32.6개월, 미발생군 23.6개월로 확인됐다. 즉 면역매개 이상반응이 발생해야 더 유리한 옵디보-여보이의 생존 이점을 확인할 수 있었다. 

면역매개 이상반응은 최근 비소세포폐암(NSCLC), 흑색종, 신세포암 등 여러 연구에서 면역관문억제제의 전체생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS)를 연장하는 것으로 나타났다. 

면역매개 이상반응은 면역관문억제제 투여시 면역세포가 활성화되어 암세포뿐만 아니라 정상 세포까지 공격하며 발생하는 부작용으로 주로 피부염, 간염, 폐렴, 장염, 갑상선염 등으로 나타난다. 피부, 소화기, 호흡기 계통에서 흔하고 드물게는 신장, 신경계에도 발생할 수 있다. 이는 자기 신체를 면역세포가 공격하는 자가면역질환과 유사한 양상으로, 면역관문억제제 사용 시 흔히 발생한다. 증상에 따라 스테로이드 등으로 치료할 수 있지만 중증 시 치명적일 수 있어 주의 깊은 모니터링이 필수적이다. 

아시아 환자군(n=132)의 안전성 분석에서는, 모든 등급의 IMAE 발생률은 55%, 3/4등급 IMAE는 23%로, 전체 환자군(비아시아군 포함)의 58%, 28%과 큰 차이 없이 약간 낮은 수준으로 보고되었다. 고용량 스테로이드 치료 필요 비율은 전체 환자군 29% 대비 아시아 환자군에서 18%로 더 낮았고, IMAE로 인한 치료 중단 비율 역시 전체 환자군 13% 대비 아시아 환자군에서는 10%였다. 

면역매개 간염은 아시아 환자 중 16%에서 발생했으며, 중앙값 5.9주 시점에 발현했다. 이 가운데 18명(86%)은 중앙값 13.6주 이내에 회복됐고, 면역매개 간염으로 인한 치료 중단 사례는 7명(5%)이었다. 아시아 환자군의 치료 관련 사망 사례는 2건(1.5%)으로 대조군(1건, 0.7%)의 2배였으며, 전체 환자군(12건, 3.6%) 대비 낮았다.

또한 앞서 발표된 아시아 하위분석에서는 아시아 환자군에서의 유효성이 전체 환자군보다 우수한 경향을 보였다. 아시아 환자군의 전체생존기간 중앙값은 34.0개월로 전체 환자군의 23.7개월보다 길었으며, 객관적 반응률은 37%로 전체 환자군의 36%와 유사하거나 더 높은 수준을 보였다. 완전관해(CR) 비율은 10%로 전체 환자군(7%) 대비 높았다.

CheckMate-9DW의 후속 건강관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQoL) 분석에서는 옵디보-여보이 병용요법이 LEN/SOR 대비 HRQoL의 악화 위험을 줄이는 것으로 나타났다. FACT-Hep 총점 악화 위험은 31% 감소(HR 0.69; 95% CI 0.55–0.87)했으며, 간담도암 하위 척도의 악화 위험도 29% 감소(HR 0.71; 95% CI 0.55–0.92)한 것으로 보고됐다. 이상 반응으로 인한 환자 불편감 역시 LEN/SOR군 대비 낮게 나타났다. 

특히 면역관련 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자에서도 전체생존기간 중앙값 27.9개월, 객관적 반응률 37%, 반응지속기간 중앙값 산정 불가 등 전체 환자군과 일관된 유효성이 관찰됐으며, 고용량 스테로이드 치료가 필요한 환자군에서도 동일한 생존 혜택이 나타났다.

한편 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 일본 에자의 티로신 키나제 억제제인 ‘렌비마’(Lenvima, 성분명 렌바티닙Lenvatinib) 병용요법은 이전에 전신 치료 경험이 없는 절제 불가능 또는 진행성 간세포암 환자(1차 치료제)를 대상으로 한 ‘LEAP-012’ 3상 임상에 실패했다고 지난 10월말 발표하면서 임상 중단과 적응증 확대 실패를 사실상 선언한 바 있다.