미국 뉴욕주 태리타운(TARRYTOWN)의 리제네론파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals, 나스닥 REGN)는 전신 중증 근무력증(gMG)에 대한 신약후보물질인 셈디시란(cemdisiran) 단독요법이 3상 ‘NIMBLE’ 임상시험에서 1차 평가지표와 주요 2차 평가지표를 충족했다고 26일(현지시각) 발표했다. 이에 따라 내년 초에 신약 승인을 추진하기로 했다.

셈디시란은 C5 표적 siRNA 계열로 보체인 C5 수치를 감소시킨다. 3개월마다 1회(연중 4회) 투여한다. 반면 동종 계열인 아르제넥스(Argenx)의 C5 계열욕주 태리타운(TARRYTOWN)의 리제네론파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals, 나스닥 REGN)는 전신 중증 근무력증(gMG)에 대한 신약후보물질인 셈디시란(cemdisiran) 단독요법이 3상 ‘NIMBLE’ 임상시험에서 1차 평가지표와 주요 2차 평가지표를 충족했다고 26일(미국시간) 발표했다. 이에 따라 내년 초에 신약 승인을 추진하기로 했다. 

셈디시란은 C5 표적 siRNA 계열로 보체인 C5 수치를 감소시킨다. 3개월마다 1회(연중 4회) 투여한다. 반면 세계 최초의 FcRn(neonatal Fc receptor) 차단제 계열 전신 중증 근무력증 치료제인 아르제넥스(Argenx)의  '비브가트주'(VYVGART, 성분명 에프가티지모드, 국내서 한독 판매)는 매주 1회 피하주사를 4주간 시행한 다음 임상평가에 따라 후속 치료주기를 조절한다.  아스트라제네카가 3상을 진행 중인 C5 표적 이중결합 나노바디 게푸룰리맙(Gefurulimab)의 경우 매주 1회 피하주사한다. 따라서 3개월(12주)마다 투여하는 셈디시란은 투여 편의성이 우수하다. 

셈디시란은 NIMBLE 임상에서 단독요법으로 투여했을 때 보체 활성을 평균 74% 억제한 것으로 나타났다. 이 임상시험에서는 셈디시란과 C5 항체 포젤리맙(pozelimab)과의 병용요법도 평가했다. 병용요법은 보체 활성을 약 99% 억제했고 1차 및 주요 2차 평가지표를 충족했다. 다만 셈디시란 단독요법이 여러 평가지표 전반에 걸쳐 수치적으로 병용요법보다 더 나은 결과를 보였다.

NIMBLE 임상시험은 아세틸콜린 수용체(AChR) 항체 양성인 증상성 전신 중증 근무력증 성인 환자를 대상으로 실시했다. 환자들은 셈디시란 600mg 단독요법을 12주마다 피하주사하거나, 셈디시란 200mg 및 포젤리맙 200mg 병용요법 또는 위약을 4주마다 투여받았다.

1차 평가지표는 24주 차에 중증 근무력증-일상생활 수행능력(MG-ADL) 총점이 베이스라인 대비 얼마나 개선됐는지다. MG-ADL은 환자보고 설문조사로 말하기, 식사, 호흡, 시력, 이동성 등 전신 중증 근무력증으로 인해 영향을 받는 일상 기능을 측정한다.

주요 2차 평가지표는 의사가 시력, 말하기/삼키기, 호흡, 사지 기능을 평가한 정량적 중증 근무력증(QMG) 총점의 베이스라인 대비 변화였다.

셈디시란 단독요법군은 베이스라인 대비 MG-ADL 총점 변화에서 위약군과의 차이가 –2.30이었다. 이에 비해 셈디시란+포젤리맙 병용요법군은 위약군과의 차이가 –1.74였다.

베이스라인 대비 QMG 총점 변화에서 셈디시란 단독요법군은 위약 대비 –2.77, 셈디시란+포젤리맙 병용요법군 –1.86의 격차를 보였다.

리제네론은 과거 임상시험 데이터에 따르면 승인된 기존 C5 억제제 치료제들은 12~26주차에 MG-ADL 총점이 –1.6~–2.1의 격차를 보였다고 설명했다. MG-ADL 및 QMG 총점은 더 크게 감소할수록 질환 증상의 개선 정도가 크고 치료 효과가 우수함을 의미하는 데 셈디시란 단독 및 병용요법이 기존 치료보다 우위에 있다는 설명이다. 

임상시험 도중 치료 관련 이상반응 발생률은 셈디시란 단독요법군이 69%, 셈디시란+포젤리맙 병용요법군이 81%, 위약군이 77%였다. 중대한 이상반응 발생률은 셈디시란 단독요법군이 3%, 셈디시란+포젤리맙 병용요법군이 9%, 위약군이 14%였다.

가장 흔한 치료 관련 이상반응은 중증 근무력증 악화, 상기도감염, 요로감염, 비인두염, 두통, 발진, 주사부위반응, 설사, 관절통, 사지 통증, 기침, 가려움증 등이었다. 

임상시험 연장 기간 동안 셈디시란 단독요법군에서는 폐렴으로 인한 사망 1건, 병용요법군에서는 패혈성 쇼크로 인한 사망 1건이 보고됐는데 두 사례 모두 면역억제요법을 병행하던 환자에서 발생했다.

NIMBLE 임상시험의 상세한 결과는 향후 의학 학회에서 발표될 예정이다. 리제네론은 미국 식품의약국(FDA)과 논의 후 내년 1분기에 셈디시란 단독요법의 허가 신청서를 제출할 계획이다.

리제네론의 이사회 공동의장 겸 CEO 겸 최고과학책임자 조지 얀코풀로스(George D. Yancopoulos) 박사는 “NIMBLE 임상시험 결과는 중증 근무력증 환자에게 동종 계열 최고 수준의 프로파일을 제공할 수 있는 셈디시란의 잠재력을 보여준다”며 “셈디시란은 편리하게 분기마다 투여하는 피하주사로 강력한 효능을 제공할 수 있다”고 강조했다.

이어 “셈디시란 단독요법은 동종 최고 수준의 효능을 나타내면서 보다 유리한 안전성 프로파일을 제공할 수 있다”며 “이같은 고무적인 결과는 환자들에게 패러다임을 바꾸는 치료제를 제공할 수 있는 우리의 siRNA 및 유전자 의약품 파이프라인의 혁신적인 잠재력을 보여준다”고 의미를 부여했다. 리네제론(위), 알닐람 로고

셈디시란은 리제네론이 RNAi 치료제 전문기업 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)과 체결한 라이선스 계약을 통해 개발했다.

리제네론은 2019년 4월초, 알닐람과 안구질환 및 중추신경계질환에 대한 RNAi 치료제를 개발하기 위해 10억달러 규모의 계약을 체결했다. 당시에는 리제네론은 4억달러의 선불계약금, 4억달러의 주식인수(주당 90달러에 444만주), 2억달러의 마일스톤 등 10억달러를 알닐람에 보장하면서 알닐람의 파이프라인에 접근할 권리를 획득했다.

그 중에는 리제네론의 C5 항체인 ‘베오포즈’(Veopoz, 성분명 포젤리맙-bbfg, pozelimab-bbfg)과 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 및 중증 근무력증(MG)을 포함한 다른 보체매개질환 치료를 위해 개발된 소간섭 RNA 억제제(siRNAi) C5 억제제 셈디시란과의 병용요법을 평가해 같이 임상개발하는 프로그램도 포함돼 있었다. 당시 포젤리맙과 셈디시란은 전신 중증 근무력증과 관련 각각 1상과 2상을 진행 중이었다. 

베오포즈는 2023년 8월에 1세 이상 소아 및 성인 ‘채플병’ 환자의 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 약이다. 

채플병은 초희귀 유전성 면역질환인 CD55 결핍 단백질 소실 장병증(CD55-deficient protein-losing enteropathy, 일명 CHAPLE disease)으로서, 치명적인 위장관, 심장병 증상을 유발한다. 보체계의 과활성화로 인해 생명을 위협한다. 건강한 사람에서 보체계는 미생물을 파괴하는 메커니즘으로 작용하지만 채플병 환자는 CD55 유전자 돌연변이로 인해 보체 활성을 조절할 수 없다. CD55가 제대로 조절되지 않으면 보체계가 정상 세포를 공격하면서 상부 소화관을 따라 혈액 및 림프관이 손상될 수 있고 순환 단백질 소실이 나타난다.

그러다가 지난해 8월 양사는 계약을 수정했다. 이에 따르면 리제네론은 전 세계에서 셈디시란의 독점권(단독요법에 국한, 병용요법은 별개)을 획득했다. 셈디시란의 개발, 제조, 상업화를 단독으로 수행하기로 했다. 알닐람은 리제네론으로부터 선불 계약금 1000만달러를 수령했고, 향후 특정 마일스톤 지급금 및 단계별 로열티(낮은 두 자릿수%) 를 지급받을 수 있다.

리제네론은 셈디시란을 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 연령관련 황반변성으로 인한 지도모양위축 등 다른 보체매개질환에 대한 단독요법 및 포젤리맙과의 병용요법으로도 평가하고 있다.