릴리는 하루 한 알 복용하는 경구용 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제 ‘오르포글리프론’(orforglipron)이 3상 ‘ATTAIN-2’ 임상시험에서 긍정적인 결과를 도출했다고 26일 공개했다.

이 임상에서 오르포글리프론은 72주차에 1차 평가지표인 유의미한 체중감량 목표를 달성했다. 식사와 물 섭취를 제한하지 않으면서 오르포글리프론 36mg을 1일 1회 복용한 피험자군은 체중이 평균 10.5%(22.9파운드, 약 10.38kg) 감소한 것으로 나타나 위약 대조군의 2.2%(5.1파운드, 약 2.3kg) 대비 4~5배 더 큰 체중감량 효과를 보였다.

6mg을 1일 1회 복용한 그룹은 평균 5.5%(12.1 파운드, 약 5.5kg) 감소했다. 12mg 투여군은 평균 7.8%(17.4파운드, 약 7.9kg) 감소했다. 

이 임상은 성인 비만 환자 또는 2형 당뇨병을 동반한 과다체중자를 대상으로 오르포글리프론 3가지 용량(6mg, 12mg, 36mg)을 투여했다. 3가지 용량 모두 1차 평가지표는 물론 핵심적인 2차 평가지표를 충족한 것으로 나타났다. 즉 72주차에 유의미한 체중감소 효과 뿐 아니라 유의미한 당화혈색소 수치의 감소, 심대사계 위험요인들의 개선 등이 관찰됐다. 

1차 평가지표인 체중감소율(이하 통계처리해 보정한 수치)은 오르포글리프론 6mg 복용군에서 5.1%(5.3kg 감소), 12mg 복용군 7.0%(7.2kg 감소), 36mg 복용군 9.6%(9.6kg 감소) 등으로 집계되어 위약 대조군의 2.5%(2.7kg 감소)와 격차를 내보였다.

2차 평가지표로 체중이 10% 이상 감소한 비율은 오르포글리프론 6mg 22.6%, 12mg 31.2%, 36mg 45.6% 등으로 조사돼 위약 대조군의 9.0%와 상당한 간극을 보였다.

또 다른 2차 평가지표로 체중이 15% 이상 감소한 비율은 오르포글리프론 3가지 복용군이 각각 6.8%, 14.4%, 26.9% 등으로 파악돼 위약 대조군의 3.0%와 더 큰 격차를 보였다.

핵심적인 2차 평가지표인 당화혈색소 감소치는 각각 -1.2%p, -1.5%p, -1.7%p로 위약군의 –0.5%p에 큰 격차를 보였다. 

이와 함께 당화혈색소 수치가 7% 미만에 도달한 피험자 비율은 오르포글리프론 투여군에서 각각 64.6%, 75.9%, 75.5% 등으로 나타나 위약 대조군의 30.5%를 크게 웃돌았다. 

당화혈색소 수치 6.5% 이하 달성률은 오르포글리프론 3가지 용량의 경우 각각 52.5%, 57.6%, 66.6%이며 위약 대조군은 15.4%였다.  

릴리 '오프로글리프론'의 3상 결과, 체중감소 및 당화혈색소 개선 수치(통계처리하지 않은 수치임)오르포글리프론 36mg을 복용한 피험자들의 75%에서 당화혈색소 수치가 6.5% 이하에 도달한 것으로 나타났다(非 통계처리). 위약은 10.6%였다. 당화혈색소 수치 6.5% 이하는 미국당뇨협회(ADA)가 규정지은 당뇨병의 기준선 또는 그 이하에 해당하는 것이다. 피험자들의 착수시점 당화혈색소 수치는 8.1% 수준이었다. 

아울러 오르포글리프론은 고밀도지단백 결합 콜레스테롤(HDL-C)을 제외한 콜레스테롤 수치, 수축기 혈압. 중성지방 수치 등의 핵심적인 심혈관계 위험요인 전체에 걸쳐 임상적으로 유의미한 유익성을 내보였다.

사전에 정한 탐색적 분석을 진행한 결과를 보더라도 오르포글리프론 36mg을 복용군은 염증의 생체표지 중 하나인 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 수치가 50.6% 감소한 것으로 조사됐다.

ATTAIN-2 임상결과가 성공적으로 도출됨에 따라 릴리는 오르포글리프론의 신약승인신청서를 제출하기 위한 전체적인 임상자료 패키지를 확보하게 됐다.

미국 비만의학위원회의 설립자로 비만학회 회장을 지낸 루이스 아론(Louis J. Aronne) 박사는 “오르포글리프론이 나타낸 유효성, 안전성, 내약성 프로필이 주사제형 GLP-1 제제들과 일치되는 잠재력을 보여준다”며 “오르포글리프론이 타협하지 않는 임상결과를 보이지 않아 경구용 제제를 선호하는 환자들을 위한 치료대안 선택의 폭을 확대하고자 하는 의료인들에게 도움을 줄 수 있을 것”이라고 말했다.

릴리의 케네스 커스터(Kenneth Custer) 부회장 겸 심대사계 건강 부문 대표는 “3상 결과 1일 1회 경구 복용하는 오르포글리프론이 주사제형 GLP-1 제제들의 임상시험에 비견할 만한 체중 및 당화혈색소 수치의 유의미한 감소효과를 나타낸 점을 강조하고 싶다”며 “조만간 각국의 보건당국에 허가신청서를 제출할 것”이라고 말했다.

ATTAIN-2 임상시험의 상세한 결과는 조만간 의학학술대회에서 발표되고 동료 리뷰 학술지에 게재될 예정이다. 

ATTAIN-2 임상에서 나타난 오르포글리프론의 전반적인 안전성 프로필은 기존의 GLP-1 수용체 작용제 계열 약물과 유사했다. 가장 빈도 높게 나타난 부작용은 위장관계 관련 부작용들로, 대체로 경증~중등도 수준이었다. 

구체적으로는 구역(3가지 용량별로 20.1%, 31.1%. 36.4% vs 위약 8.4%), 구토(12.8%, 20.2%, 23.1% vs. 3.8%), 설사(21.3%, 24.8%, 27.4% vs. 15.0%), 변비(17.7%, 21.1%, 22.4% vs 7.8%), 소화불량( (9.1%, 15.4%, 10.9% vs. 3.5%) 등이 보고됐다.

부작용으로 인해 복용을 중단한 비율을 보면 오르포글리프론 6mg 복용군에서 6.1%, 12mg 복용군에서 10.6%, 36mg 복용그룹에서 10.6%, 위약 대조군에서 4.6%로 각각 집계됐다.

전체적인 복용 중단 비율은 오르포글리프론이 각각 19.1%, 22.3%, 20.5%였으며, 위약 대조군은 20.0%로 파악됐다. 간 안전성 문제의 징후는 관찰되지 않았다.

글로벌 경구용 GLP-1 계열 비만치료제 시장 경쟁 구도

릴리의 포도당 의존형 인슐린 친화성 폴리펩타이드(GIP)와 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 이중 작용제인 Zepbound(젭바운드, 성분명 티어제파타이드)와 노보노디스크의 GLP-1 작용제인 Wegovy(위고비, 성분명 세마글루타이드)의 인기가 계속 높아지면서 비만치료제는 2030년대 초반까지 연간 1500억 달러 이상의 글로벌 시장을 형성할 것으로 예상된다. 

이들 약은 매주 맞아야 하는 주사제이지만, 이들 약을 개발한 두 회사를 비롯해 몇몇 빅파마들은 주사제만큼 효과적인 것으로 입증될 수 있는 정제 등 경구용 의약품을 개발하기 위해 경쟁 중이다.

노보노디스크는 주사 가능한 GLP-1 활성 성분의 알약 버전인 경구용 세마글루타이드(25mg 또는 50mg 고용량)는 3상 임상시험에서 약 15%의 체중 감소를 보여줬다. 이 약물은 현재 미국 식품의약국(FDA) 심사를 받고 있으며 2025년 말에 승인 여부가 결정될 예정이다. 

참고로 세마글루타이드 성분의 당뇨병 치료제인 ‘리벨서스정’은 하루에 한번 3mg, 7mg, 14mg 중 한 가지 용량을 복용한다. 동일 성분 위고비는 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg, 1.7mg, 2.4mg 중 한 가지 용량을 주 1회 피하주사한다. 

경구제는 주사제에 비해 소화 및 흡수되는 과정에서 낭비되는 양이 많기 때문에 더 많은 양을 투여해야 주사제와 대등한 효과를 기대할 수 있다. 주사제를 경구제로 전환하면 같은 효과를 얻기 위해 더 많은 용량을 투여해야 하기 때문에 환자에게 미칠 부정적인 영향(안전성 및 내약성 문제)도 커지며, 경제적인 낭비, 환경오염도 수반된다.

미국 머크(MSD)는 2024년 12월, 중국 한소파마(Hansoh Pharma)와 경구용 소분자 GLP-1 작용제인 HS-10535를 도입하고 1상 착수를 준비 중이다. 

아스트라제네카는 2023년 11월, 중국 상하이 기반의 제약사 (Eccogene)과 비만, 제2형 당뇨병 및 기타 심장대사 질환을 위해 개발 중인 차세대 경구용 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제(GLP-1RA)인 ECC5004에 대한 중화권 외 글로벌 독점 라이선스를 확보했다. 

계약에 따라 아스트라제네카는 에코진에 선불 계약금 1억8500만달러, 향후 마일스톤으로 최대 18억2500만달러를 지급한다. ECC5004는 하루에 한 번 먹는 알약 형태로 미국에서 1상이 진행되고 있다. 1상에서 유망한 체중 감량 신호와 유리한 안전성 프로필을 보여줬다. 현재 2상 시작을 준비 중이다.

로슈는 미국 캘리포니아주 버클리에 소재한 민간 제약기업 카못테라퓨틱스(Carmot Therapeutics)를 2023년 12월 5일, 27억달러에 인수하고 다수의 주사용 이중 GLP-1/GIP 수용체 작용제를 확보했다. 로슈는 이들 신약후보를 자사의 항미오스타틴 항체와 병용해 체중 감량 시 일반적으로 나타나는 근육 손실을 줄이는 데 주력하고 있다.  

당시 로슈는 ‘CT-388’ ‘CT-868’ ‘CT-996’ 등 3개 신약후보를 확보했는데 이 중 CT-966이 경구용 GLP-1 작용제다. CT-966은 작년 7월에 발표된 1상 임상시험 결과, 당뇨병이 없는 비만 환자를 대상으로 4주 이내에 위약 대비 평균 체중 감소 효과(위약 보정 통계치)가 6.1%로 나타났다. 로슈가 주사제 및 경구제에서 신약개발에 성공한다면 릴리나 노보노디스크를 위협한 가장 강력한 경쟁자로 지목된다. 

화이자는 1일 2회 경구용 GLP-1 작용제로 다누글리프론(danuglipron)을 개발하다가 2상 결과 내약성이 좋지 않은 것으로 나타나자 개발을 중단한 상태다.