미국 뉴저지주 워런(Warren) 소재 PTC테라퓨틱스(PTC Therapeutics, 나스닥 PTCT)는 희귀유전질환인 프리드리히운동실조증(Friedreich's ataxia, FA)에 대한 신약후보물질인 바티퀴논(vatiquinone)의 신약허가 신청(NDA) 건이 거부돼 미국 식품의약국(FDA)으로부터 종결대응서신(CRL)을 받았다고 19일(현지시각) 발표했다.

서한에서 FDA는 바티퀴논의 유효성을 입증하는 충분한 근거가 제시되지 않았다고 지적했으며 신약 허가 신청서 재제출을 위해서는 추가적으로 적절하고 잘 통제된 임상시험이 필요할 것이라고 권고했다.

앞서 PTC는 바티퀴논의 MOVE-FA 임상시험의 1차 분석 집단에서 72주 시점에 1차 평가지표인 m수정된 프리드리히운동실조 평가척도(modified Friedreich Ataxia Rating Scale, mFARS )가 통계적으로 유의한 개선을 보여주지 못했다고 밝힌 바 있다. 다만 바티퀴논은 mFARS의 주요 하위척도(upright stability, 수직 안정성)와 2차 평가지표에서 유의한 효과를 보였다. 수직 안정성 하위척도는 이 질환과 매우 예민하고 관련성 깊은 지표인데 FDA가 심사에서 이를 감안하지 않아 유감스럽다는 게 PTC 측의 반응이다. 

PTC는 MOVE-FA 3상 임상시험의 초기 연구 데이터를 2023년 중반에 도출했으나 만족스럽지 못했다(실패했다). 이에 다른 희귀 발작질환으로 개발을 모색하고 경영난으로 인력도 감축했다. 이후 다시 FA로 회귀해 소아 및 성인 환자를 대상으로 장기 추적 연구 2건을 시행했고 이를 바탕으로 총 3건의 임상시험 자료를 담아 NDA를 제출했다.

PTC테라퓨틱스의 매튜 클라인(Matthew Klein) 대표는 “바티퀴논을 승인하지 않기로 한 FDA의 결정에 실망했다”며 “지금까지 확보된 자료를 보면 바티퀴논이 소아‧성인 프리드리히 운동실조증 환자들에게 안전하고 효과적인 치료제로 사용될 수 있음을 믿게 한다”고 말했다. 이에 따라 FDA와 만나 CRL에서 제기된 문제점들에 대응하기 위한 절차들을 논의할 것이라고 설명했다.   미국 제약사 PTC테라퓨틱스 로고 

프리드리히운동실조는 신체적 장애를 초래하고, 수명을 단축시키는 신경근육질환이며 주로 중추신경계와 심장에 영향을 미친다. 증상으로는 점진적인 협응력 및 근력 저하로 인한 균형 및 협응 장애, 말하기·삼키기·호흡의 어려움, 척추 만곡, 심각한 심장질환, 당뇨병, 청력 및 시력 손상 등이 있다.

바티퀴논은 프리드리히운동실조에서 손상되는 에너지 및 산화 스트레스 경로의 주요 조절 효소인 15-리폭시게나제(15-Lipoxygenase, 15-LO)를 선택적으로 억제하는 계열의 최초의 저분자 약물이다.

15-LO 억제는 미토콘드리아 기능장애와 산화 스트레스의 영향을 완화시켜 궁극적으로 염증 및 산화 스트레스를 감소시키고 신경세포(뉴런) 생존을 촉진하는 데 도움을 줄 수 있다.

최다 빈도 유전성 운동실조증으로 꼽히는 프리드리히운동실조증은 프라탁신(frataxin) 유전자에 결함이 발생하면서 나타나게 된다. 일종의 상염색체 열성 희귀질환이다. 프라탁신은 세포 대사기전과 에너지 생산에 중요한 역할을 하는 미토콘드리아 단백질의 일종이다.

프라탁신 수치가 감소하면 미토콘드리아에 철분이 축적되고 산화 스트레스가 증가해 페롭토시스(ferroptosis, 철분 의존성 세포사멸)에 의한 세포사멸로 이어지게 된다. 

현재 프리드리히운동실조에 대해 유일하게 승인받은 치료제는 바이오젠의 ‘스카이클라리스’(Skyclarys, 성분명 오마벨록솔론, omaveloxolone)다. 2023년 2월 28일에 승인된 이 약은 하루 한번 경구 복용하는 Nrf2 경로 활성제다. Nrf2는 염증유발을 억제하고, 산화적 스트레스를 줄이며, 미토콘드리아의 기능을 회복해 염증 용해 반응을 유도하는 Nrf2 경로에서 작용하는 전사인자다. 구체적으로는 KEAP1과 결합해 이를 불활성화시킨다. KEAP1은 Nrf2의 퇴행과 관련된 단백질이다. 

이 약의 원개발사는 리아타파마슈티컬스(Reata Pharmaceuticals)로 바이오젠은 2023년 7월에 리아타를 73억달러에 인수했다.

스카이클라리스는 16세 이상의 청소년 및 성인 프리드리히운동실조 환자를 대상으로 사용이 허가됐으며, 16세 미만의 아동 환자를 대상으로 허가된 치료제는 없는 상황이다.