미국 매사추세츠주 캠브리지의 뉴베일런트(Nuvalent, 나스닥 NUVL)는 ROS1 양성 선택적 억제제 지데삼티닙(zidesamtinib)이 1/2상 폐암 관련 임상시험에서 긍정적인 결과가 도출됨에 따라 미국 식품의약국(FDA)에 허가 신청을 추진하기로 했다고 24일(현지시각) 밝혔다.

뉴베일런트는 글로벌 ARROS-1 임상 1/2상 시험에서 이전에 TKI(티로신 키나제 억제제)로 치료받은 적이 있는 진행성 ROS1 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 지데삼티닙(zidesamtinib)의 긍정적인 데이터를 이날 공개헀다. 

ARROS-1은 진행성 ROS1 양성 비소세포폐암 및 다른 고형암 환자를 대상으로 하는 최초 인체투여 임상시험이다. 지데삼티닙의 권장 2상 용량(RP2D)은 1일 1회 100mg이며 1상 용량 증량 시험을 통해 결정됐다.

현재 진행 중인 허가 목적의 글로벌, 단일군, 다중 코호트, 라벨 공개 방식의 2상 연구는 이전에 TKI 치료를 받은 적이 없거나, TKI 치료를 받은 적이 있는 진행성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 지데삼티닙을 평가하도록 설계됐다. TKI 치료를 받은 적이 없는 환자는 2025년 하반기에 환자 등록이 시작될 예정이다. 

1차 분석 집단은 이전에 ROS1 TKI를 포함해 2번 이상 치료받은 적이 있는(화학요법은 치료 종류에 포함해 카운팅하되 필수조건은 아님), 진행성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자 중 2024년 5월 31일까지 지데삼티닙 권장 2상 용량을 투여받은 환자 117명으로 구성됐다. 117명 중 53%가 이전에 화학요법을 받았다. 

117명 중 47%는 1가지의 ROS1 TKI(크리조티닙 또는 엔트렉티닙)±화학요법을 받았다. 크리조티닙이 51%, 엔트렉티닙이 49%의 비중이었다. 이들 중 화학요법을 받는 사람의 비중은 47%였다. 

117명 중 50%는 이전에 2가지 이상의 ROS1 TKI±화학요법을 받았다. 크리조티닙 또는 엔트렉티닙 외에 이들 중 93%는 롤라티닙, 레포트렉티닙, 탈레트렉티닙 가운데 하나로 치료받았다. 

117명 환자의 36%는 질병 진행의 주요 원인인 2차 ROS1 저항성 돌연변이를 보였다.

117명 환자의 49%는 BICR을 통해 활성 CNS질환(뇌전이)을 보였으며, 여기에는 뇌 침투성 TKI인 롤라티닙, 레포트렉티닙 그리고/또는 탈레트렉티닙으로 치료한 후 질병이 진행된 경우도 포함됐다. 

분석 결과 독립중앙맹검평가(BICR)에 따른 객관적반응률(ORR)이 44%로 나타났고 12개월 시점에 초기 추정 반응지속률은 78%, 18개월 시점에 반응 지속률은 62%로 집계됐다.

또한 이전에 1가지 ROS1 TKI ±화학요법으로 치료받은 환자 55명(하위군)에서는 객관적반응률이 51%였고, 12개월 및 18개월 반응 지속률이 93%로 보고됐다. ROS1 TKI 사용 종류가 적으면 ORR이 다소 나은 양상을 보였다. 

지데삼티닙은 두개내(intracranial) 반응(폐암의 뇌전이), ROS1 G2032R 내성 돌연변이를 가진 종양에 대한 항암 활성을 입증했다. ROS1 G2032R 내성 돌연변이에 대한 치료반응률은 54%(전체 117명 중)였다. ROS1 선택성 및 TRK(tropomyosin receptor kinase, 트로포마이오신 수용체 키나제, 중추신경계 발달에 기여하지만 TRK 수용체의 비정상적 활성화를 통해 암의 발생에 기여) 관련 부작용 회피를 위해 설계된 취지와 일치하게 일반적으로 내약성이 양호한 안전성 프로파일을 보였다.

뉴베일런트는 미국 FDA와 신약허가신청(NDA) 사전 회의를 완료했으며 이전에 TKI로 치료받은 적이 있는 국소 진행성 또는 전이성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자의 치료제로서 지데삼티닙의 허가신청을 진행할 계획이다. FDA는 이 허가신청을 실시간종양학심사 파일럿 프로그램을 통해 심사하기로 했다.

뉴베일런트는 올해 7월에 신약허가신청서 순차 제출을 시작할 것이며 올해 3분기 내에 제출을 완료하는 것을 목표로 하고 있다. 또 치료 차수와 무관한 적응증 확대를 위한 잠재적인 기회에 대해 FDA와 지속적으로 협력할 방침이다.

미국 메모리얼슬론케터링암센터의 알렉산더 드릴론(Alexander Drilon) 박사는 “ROS1 양성 비소세포폐암 환자를 위한 지속적인 혁신이 필요하다. 현재 사용 가능한 ROS1 TKI는 1차 치료에서 유효성 및 내약성 균형(내성이 잘 발생)에 한계가 있으며 이전에 TKI 치료를 받은 적이 있는 환자를 위한 명확한 표적치료제 표준이 없는 상황”이라고 설명했다.

이어 “이번 데이터는 지데삼티닙이 뇌 전이가 진행 중이거나 치료 후 내성 돌연변이가 발생한 환자를 포함해 이전에 TKI 치료를 받은 적이 있는 환자에게 의미 있는 임상적 결과”라며 “ROS1 선택성을 통해 표적 오조준(오프 타깃) 부작용을 피한다는 목표에 부합하는 양호한 내약성 프로파일을 제공할 수 있는 잠재력을 보여준다”고 말했다.

뉴베일런트의 제임스 포터(James Porter) 최고경영자는 “이번 결과는 진행성 ROS1 양성 비소세포폐암 환자 모두에게 새로운 동종 최고 수준의 치료 옵션을 제공할 수 있는, 완전 통합형 상업단계 바이오제약기업으로 도약하겠다는 목표를 달성하는데 한 걸음 더 다가설 수 있도록 한다”고 강조했다.   

한편 이 회사는 1세대, 2세대, 3세대 ALK 억제제에 내성을 보이는 종양, 특히 G1202R과 같은 단일 또는 복합 치료로 유발된 ALK 돌연변이를 가진 종양에서도 활성을 유지하도록 설계된 새로운 뇌 투과성 ALK 억제제인 넬라달킵(Neladalkib)을 보유하고 있으며 현재 ALKAZAR 3상 임상을 진행 중이다. 

넬라달킵은 뇌전이 억제를 위해 중추신경계 침투율을 높이고, TRK 패밀리에서 구조적으로 나타나는 부작용(암 촉진)을 피하도록 설계돼 있다. TRK/ALK 이중 억제제에서 나타나는 TRK 관련 중추신경계 부작용(뇌전이)을 피하고 환자에게 심도 높고 지속적인 반응을 유도할 수 있다. 넬라달킵은 이전에 2개 이상의 ALK 티로신 키나제 억제제로 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자를 치료하기 위한 혁신치료제 및 희귀의약품으로 미국에서 지정받았다. 

ALKAZAR 임상은 넬라달킵과 알레센자(alectinib)의 단독요법을 각각 비교하는 것으로 1차 평가지표는 무진행생존기간이다. 2차 평가지표는 BICR 기준으로 평가한 객관적반응률, 뇌전이 객관적반응률(intracranial objective response rate (IC-ORR), 전체생존율, 안전성 등이다.