식품의약품안전처는 한국릴리가 수입하는 외투세포림프종 치료 희귀의약품인 ‘제이퍼카정’(Jaypirca, 성분명 퍼토브루티닙, pirtobrutinib)을 8월 19일 허가했다고 밝혔다.   

외투세포림프종(Mantle Cell Lymphoma, BCL)은 림프구가 악성으로 변하는 혈액종양 중 하나로 B세포 비호지킨림프종의 희귀하고 공격적인 아형이다.

 한국릴리의 BTK 억제제 '제이퍼카정'

제이퍼카정(또는 제이피르카 피르토브루티닙으로도 불림)은 종양 세포 증식에 관여하는 ‘브루톤 티로신 키나아제’(Bruton tyrosine kinase, BTK)에 결합해 그 활성을 억제함으로써 치료 효과를 내며, 기존 치료제와 BTK에 결합하는 방식이 달라 기존 방법으로 치료가 어려운 외투세포림프종 환자에게 새로운 치료 기회를 제공할 것으로 기대된다.

식약처는 지난해 9월 제이퍼카를 ‘글로벌 혁신제품 신속심사 지원체계(GIFT)’ 제17호 제품으로 지정하고, 신속 심사해 국내 의료현장에 빠르게 도입될 수 있도록 노력했다.   

2023년 1월 기존 가역적 BTK저해제인 ‘임브루비카캡슐’(이브루티닙) 또는 ‘칼퀀스캡슐’(아칼라브루티닙) 또는 ‘브루킨사캡슐’(자누브루티닙) 등 기존 BTK 저해제를 포함해 최소한 2회 이상 전신요법제를 사용해 치료를 진행한 적이 있는 성인의 재발성 또는 불응성 MCL 치료제로 미국에서 가속승인을 받았다.

제이퍼카는 고도 선택적 인산화효소 저해제로서 새로운 결합기전을 활용했으며, 최초이자 유일하게 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 비공유(non-covalent, 가역적) BTK 저해제다. 기존 BTK 저해제가 통하지 않는 외투세포 림프종 환자에서 BTK 저해 경로를 재구성하고(reestablish), 그 효과를 확대할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

즉 임브루비카 등 기존 BTK억제제는 BTK의 시스테인-481(c481) 결합 부위에 공유결합해 B세포 수용체의 신호전달을 억제하는 기전을 갖는 반면 제이피르카는 c481와 무관하다. 기존 BTK 저해제가 공유결합으로 인해 c481의 돌연변이가 발생, 내성을 초래함으로써 불응성 또는 부작용을 일으킬 수 있으나 제이피르카는 c481에 의존적이지 않고 BTK 표적에 더 선택적으로 작용해 치료제 내성과 불응성 저감에 도움이 될 것으로 예상된다. 약효 유지기간이 더 연장될 것이란 의미다. 

제이퍼카는 같은 해 12월 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 적응증을 추가하는 가속승인을 받았다. 국내에서는 2021년부터 CLL/SLL 환자를 대상으로 한 3상이 진행 중이다.

2023년 5월 미국임상종양학회 학술지(Journal of Clinical Oncology)에 발표된 결과에 따르면, 이전에 BTK억제제 치료에도 질병이 진행된 예후가 불량한 재발·불응성 MCL 환자에서 제이퍼카 단독요법은 57.8%의 객관적반응률(overall response rate, ORR)를 나타냈으며, 완전관해(complete responses, CR)를 달성 비율은 20%였다.

또 6개월 및 12개월 차에 치료반응을 지속한(duration of response, DOR) 환자의 비율은 각각 72.6%와 57.1%로 나타났다.

MCL 안전성 코호트(164명)에서 가장 흔하게 발생한 치료 관련 이상반응은 피로(29.9%), 설사(21.3%), 호흡곤란(16.5%)이었다. 3등급 이상의 이상반응 중 약물 관련 이상반응은 20.6%로 주로 호중구감소증이고 조절 가능한 것으로 나타났다. 3등급 이상의 출혈(3.7%)과 심방세동/조동(1.2%) 발생은 드물었으며, 치료 관련 이상반응으로 제이퍼카 치료를 중단한 환자는 3%에 불과했다. 

품목허가를 앞두고 지난 7월 열린 중앙약사심의위원회는 치료적 확증 임상시험(3상) 자료 제출을 조건으로 제이퍼카에 대한 MCL 적응증에 대한 조건부 품목허가가 타당하다고 심의했다.

중앙약심은 안전성 평가에서 치명적 이상반응으로 인한 사망례가 0.6%(4례)로 보고돼 무시할 수는 없으나, 약물 투여와 관련한 이상반응이 투여 중지 및 용량 감량을 통해 대부분 관리 가능하다는 의견을 제시했다.

중앙약심은 또 희귀암인 MCL의 특성상 현 허가 조건에 부합하는 환자에서 무작위 3상 연구를 진행하는 것은 어려워 릴리가 현재 진행 중인 3상 임상 BRUIN-MCL-321 연구를 확증적 임상시험으로 갈음해야 한다는 의견을 내놨다. 

BRUIN-MCL-321 연구는 이전에 BTK억제제 치료 이력이 없고 전신요법을 경험한 MCL 환자 500명을 대상으로 제이퍼카와 의료진이 선택한 다른 BTK억제제를 직접 비교한 3상 임상시험이다. 비교 대상에는 임브루비카, 칼퀀스, 브루킨사가 포함된다.

한 중앙약심 위원은 “현재 진행 중인 BRUIN-MCL-321 3상 연구 결과를 조건부로 최종 허가하는 것에 동의하며, 상기 연구 결과가 합당하게 나오는 경우 적응증도 확대되어야 할 것으로 사료된다”고 덧붙였다.

미국 임상시험 정보 사이트 ClinicalTrials.gov에 공개된 정보에 따르면, 해당 3상 BRUIN-MCL-321 연구는 2026년 7월 완료될 예정이다.