글루타민 대사 억제에 의한 YAP 활성 기전 및 섬유화 진행 모식도 변준규·최연경·박근규 경북대병원 내분비대사 교수팀(제1저자 박미향 박사)은 암세포의 글루타민 대사 조절(억제) 과정에서 종양미세환경 내 세포외기질 단백질의 리모델링 기전을 밝히고 이를 억제하는 글루타민 대사 억제제가 항암 효과를 높일 수 있는 새로운 접근법을 5일 발표했다. 

연구팀은 글루타민 대사가 억제될 경우 암세포가 YAP/CTGF 경로 활성화를 통해 암 관련 섬유아세포의 활성을 촉진해 종양내 세포외기질 단백질의 축적 및 섬유화(리모델링)을 진행시키면서 항암제 내성이 발생함을 밝혔다.

글루타민 대사는 해당과정(glycolysis)과 더불어 암대사의 중요한 특징 중 하나다. 글루타민은 세포성장에 필요한 단백질, 지질, 핵산 합성에 필수적이며 포도당 다음으로 세포에너지 생성에 중요한 영양소로 작용한다. 그러나 암세포는 글루타민 대사 억제 조건에서 다양한 적응기전을 통해 생존하는 능력이 있어 글루타민 대사억제제의 임상적 적용이 쉽지 않은 상황이다.

이에 연구팀은 암세포에서 글루타민 대사를 억제할 경우, 히포(HIPPO) 신호전달에 관여하는 YAP 단백질의 활성 기전을 밝혀냈다. 글루타민 대사에서 cAMP/PKA 의존적으로 LATS 인산화가 감소함으로써 YAP이 활성화되고 CTGF의 세포외분비가 증가돼 암관련섬유아세포의 세포외기질 단백질 합성이 촉진됐다.

연구팀은 동물실험을 통해 글루타민 억제제, YAP 억제제, 항-CTGF 항체를 병용하면 종양 성장을 억제하는데 상승효과가 있음을 입증했다. 

변준규(왼쪽 두번째부터)·최연경·박근규 경북대병원 내분비대사 교수, 박미향 박사(맨 왼쪽) 

박근규 교수는 “글루타민 대사는 암대사에 중요한 특징이지만, 암세포가 글루타민 대사 억제 환경에서 이를 극복하는 기전이 밝혀지면서 암 치료에서 글루타민 대사 억제제의 임상 적용이 어려울 것으로 예상됐다”며 “종양 내 글루타민 이용 차이에 따른 암세포 및 종양기질세포의 반응 기전을 규명한 이번 연구를 통해 글루타민 대사억제제의 한계를 극복하는 병용치료 전략을 세울 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업, 선도연구센터 지원사업, 세종과학펠로우십의 지원으로 수행됐다. 미국암연구협회에서 발간하는 ‘Cancer Research’(IF=12.5) 7월 29일자 온라인판에 게재됐다.