이탈리아 제약사 이탈파마코(Italfarmaco)가 개발한 경구용 뒤센근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 치료제 ‘두비자트’(Duvyzat, 성분명 기비노스타트 givinostat)가 21일(미국 현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 

두비자트는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제로서 DMD의 병원성(病源性) 진행 과정에서 염증과 근육 손실을 감소시키는 기전을 가진다.

DMD는 현재 프레드니솔론(prednisone)나 데플라자코트(deflazacort)와 같은 스테로이드 제제와 사렙타테라퓨틱스가 승인받은 3종의 안티센스올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide. ASO)로 치료되고 있다.

데플라자코트는 ‘엠플라자’(Emflaza)라는 브랜드로 2017년 9월 FDA 승인을 얻었다. 스테로이드 제제는 모든 유형의 DMD에 쓸 수 있으며 근육 강도 유지와 질병 진행 지연 등에 효과가 있으나 체중 증가, 뼈 약화, 골다공증 위험 증가 등의 부작용을 안고 있다.

ASO는 특정 유전자 이상을 교정할 수 있기 때문에 용도에 한계가 있다. 사렙타 치료제로는 2016년 9월에 승인받은 ‘엑손디스 51’(Exondys 51 성분명 에테플러센, eteplirsen, SRP-5051), 2019년 12월에 승인받은 ‘비욘디스 53’(Vyondys 53 성분명 골로더센, golodirsen, SRP-4053), 2021년 2월에 허가받은 ‘아몬디스 45’(Amondys 45, 성분명 카시머센 casimersen, 코드명 SRP-4045) 등이 있다.

듀비자트는 이번에 모든 유형의 6세 이상 DMD 환자의 치료제로 승인됐다. 따라서 두비자트는 모든 유형의 DMD에 적용할 수 있는 최초의 비(非) 스테로이드 제제가 됐다.

희귀 X연관 진행성 신경근육질환인 뒤센근이영양증은 디스트로핀 유전자의 변이로 인해 디스트로핀 단백질(dystrophin)이 형성되지 않는, 남성에서만 발생하는 유전자질환이다. 디스트로핀은 근세포 단백질로 근육세포의 세포골격(cytoskeleton)을 세포 외 단백질과 결합시킴으로써, 근육 세포막의 충격 흡수장치 역할을 한다.

FDA는 다의료기관, 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 3상 ‘EPIDYS’ 임상시험 결과를 바탕으로 두비자트를 허가했다.

18개월 간 진행된 EPIDYS 임상연구에는 6세 이상의 보행 가능한 환자 179명이 글루코코르티코스테로이드 치료와 함께 1일 2회 두비자트 또는 위약을 투여 받았다.

임상시험 결과 두비자트 치료군은 위약군과 비교했을 때 1차 평가지표인 4개 계단 오르기에 소요되는 시간을 평가하는 항목에서 통계적, 임상적으로 유의미한 차이를 보였다.

치료 18개월 이후 4계단을 오르는데 걸린 시간은 두비자트 치료군이 1.25초, 위약군이 3.03초였다.

또한 두비자트는 노스스타보행평가(North Star Ambulatory Assessment , NSAA), 자기공명영상을 통한 지방 침윤 평가를 포함한 주요 2차 평가지표에 대해 긍정적인 결과를 나타냈다. NSAA는 보행 가능한 뒤센근이영양증 환자의 운동기능을 평가하는 데 빈도 높게 사용되고 있는 척도다.

두비자트 투여 후 관찰된 부작용은 대부분 경증~중등도 수준이었다. 가장 흔한 부작용은 설사, 복통, 혈소판감소, 오심, 구토, 중성지방 증가, 발열이었다.

이 임상시험의 결과는 최근 ‘란셋 뉴롤로지’(The Lancet Neurology)에 게재됐다.

두비자트의 의약품 사용설명서에는 처방에 앞서 의사들이 환자의 혈소판, 중성지방 수치를 측정토록 하는 내용의 주의문이 기재될 예정이다. 혈소판 수치가 1500억개/L 미만으로 나타난 환자는 두비자트를 복용해선 안 된다. 중등도 또는 중증 설사가 나타나면 용량 변경이 필요할 수 있다.

두비자트는 심전도 상 QT 간격의 연장으로 인해 불규칙한 심장박동 위험성을 증가시킬 수 있다. QT 간격의 연장을 유발할 수 있는 약물들을 복용 중인 환자나 일부 유형의 심장병 환자들은 이 약의 복용을 삼가야 한다.

두비자트의 권고용량은 환자의 체중을 근거로 결정된다. 식사와 함께 1일 2회 경구 복용한다.

앞서 FDA는 두비자트를 우선심사, 희귀의약품, 희귀소아질환의약품으로 지정한 바 있다. 이탈파마코는 유럽의약품청(EMA)에도 기비노스타트의 판매허가 신청서를 제출해 현재 심사 중이다.

이탈파마코는 미국에서 새로운 전액 출자 자회사인 ITF테라퓨틱스(ITF Therapeutics)를 설립하면서 미국 내 입지를 크게 확장했다. 이 자회사는 미국 내 두비자트의 상용화에 주력할 예정이다. 의사 및 환자 단체, 보험사를 포함한 지불자와 긴밀하게 협력하고 있다.

이탈파마코의 파올로 베티카(Paolo Bettica) 최고의학책임자는 “강력하고 성공적인 임상개발 프로그램을 바탕으로 이뤄진 뒤센근이영양증에 대한 두비자트 승인은 DMD 환자에게 의미 있는 영향을 미칠 수 있는 안전하고 효과가 입증된 치료제를 제공하려는 이탈파마코의 노력을 반영한다”고 말했다. 이어 “미국에서 최대한 빨리 두비자트를 DMD 관리에 사용할 수 있도록 초점을 맞추고 있다”고 덧붙였다.

이탈파마코그룹의 프란체스코 데 산티스(Francesco De Santis) 회장은 “DMD는 미충족 의료수요가 큰 질환이며 두비자트는 질병을 유발하는 기저 유전자 변이에 관계없이 광범위한 DMD 환자 집단에 혜택을 줄 수 있는 잠재력을 갖고 있다”며 “이탈파마코의 연구 및 임상팀의 노력이 FDA 승인으로 귀결됐다”고 말했다.

이탈파마코는 국내서 퇴행성 인지장애 치료제로 3000억원가량의 시장을 창출한 콜린알포세레이트(choline alfoscerate)를 개발해 1989년에 출시한 기업이다. 콜린알포세레이트의 오리지널 권리를 갖기 위해 대웅제약과 종근당이 대립한 적도 있다. SK케미칼은 이탈파마코로부터 근위축성측삭경화증(ALS, 일명 루게릭병) 치료제인 ‘테글루틱현탁액’(Tiglutik 성분명 리루졸 riluzole)'을 도입해 작년 1월부터 국내에 시판 중이다.